圧負荷心肥大モデルにおけるリモデリングとアンジオテンシンII受容体サブタイプの意義 〜AT2受容体遺伝子欠損マウスを用いた検討〜

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570669
• Research Institution: Ehime University
• Principal Investigator: 岩井 将 愛媛大学, 医学部, 助教授 (00184854)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀内 正嗣 愛媛大学, 医学部, 教授 (40150338)
• Keywords: アポトーシス / 心肥大 / Aortic banding / 冠動脈 / アンジオテンシンII受容体 / AT1受容体ブロッカー / AT2受容体欠損マウス / 線維化

Research Abstract

本年度は前年度の結果を踏まえ、Aortic Banding後の冠動脈平滑筋および周辺心筋線維化におけるアンジオテンシンII受容体の機能を、アポトーシス誘導に焦点をあて追求し、以下に示す結果を得た。
マウスを麻酔下で開腹し、腹部大動脈を腎動脈の分岐部直上で30ゲージの注射針をはさんだまま結紮したのち針を取り除くことによりわずかな隙間を残し、心臓を含む上部の大動脈に圧負荷をかける「Aortic Banding」を施行した。この後、マウスを経時的に屠殺して心臓を採取し、薄切標本を作製して、TUNEL染色および特異抗体を用いたsingle strand DNAの染色を行うと、冠状動脈平滑筋および周辺の組織において陽性細胞が増加することから、圧負荷心肥大モデルにおいて冠状動脈を中心としてアポトーシスが誘導されることがわかった。このことは同じ組織をHoechst 33342を用いて染色しクロマチン凝集を観察することによっても同様の結果が得られた。また、アポトーシス関連因子であるBaxの発現を免疫組織染色にて検討すると、この心肥大モデルの冠動脈平滑筋および周囲組織にて増加していた。さらに、AT2受容体遺伝子欠損マウスを用いて同様の検討を行うと、これらの変化はAT2受容体欠損マウスにおいては減弱していた。一方、マウスに術後よりAT1受容体ブロッカーを、浸透圧ミニポンプを用いて持続的に投与すると、アポトーシス関連した変化が増加していた。
これらの実験結果は、圧負荷心肥大モデルにおけるリモデリング、特に冠動脈および周囲組織のリモデリングにアポトーシスの誘導が関係しており、これに対し、AT1およびAT2受容体が拮抗的に調節作用を示すと考えられる。

Research Products

• [Publications] Tsukada, S., Iwai, M., Nishiu, J., Itoh, M., Tomoike, H., Horiuchi, M., et al.: "Inhibition of experimental intimal thickening in mice lacking a novel G-protein-coupled receptor."Circulation. 107. 313-319 (2003)
• [Publications] Li, Z., Iwai, M., Wu, L., Shiuchi, T., Jinno, T., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Role of AT2 receptor in the brain in regulation of blood pressure and water intake."Am J Physiol. 284. 116-121 (2003)
• [Publications] Horiuchi, M., Cui, T-X., Li, Z., Li, J-M., Nakagami, H., Iwai, M., et al.: "Fluvastatin enhances the inhibitory effects of a selective AT1 receptor blocker valsartan on vascular neointimal formation."Circulation. 107. 106-112 (2003)
• [Publications] Adachi, Y., Saito, Y., Kishimoto, I., Harada, M., Iwai, M., et al.: "Angiotensin II type2 receptor deficiency exacerbates heart failure and reduces survival following acute myocardial infarction in mice."Circulation. 107. 2406-2408 (2003)
• [Publications] Chen, R., Iwai, M., Wu, L., Suzuki, J., Min, L-J., Horiuchi, M., et al.: "Important role of nitric oxide in the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor imidapril on vascular injury."Hypertension. 42. 542-547 (2003)
• [Publications] Takeda-Matsubara, Y., Matsubara, K., Ochi, H., Ito, M., Iwai, M., et al.: "Expression of endothelial angiotensinII receptor mRNA in pregnancy-induced hypertension."Am J Hypertension. 16. 993-999 (2003)
• [Publications] Min, L-J., Cui, T-X., Yahata, Y., Yamasaki, K., Iwai, M., et al.: "Regulation of collagen synthesis in mouse skin fibroblasts by distinct angiotensin II receptor subtypes."Endocrinology. 145. 253-260 (2004)
• [Publications] Li, J-M., Cui, T-X., Shiuchi, T., Liu, H-W., Min, L-J., Iwai, M., et al.: "Nicotine enhances angiotensinII-induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts."Arterio Thromb Vasc Biol. 24. 80-84 (2004)
• [Publications] Jinno, T., Iwai, M., Li, Z., Li, J-M., Liu, H-W., Horiuchi, M., et al.: "Calcium channel blocker, azelnidipine, enhances vascular protective effects of AT1 receptor blocker, olmesartan."Hypertension. 43. 263-269 (2004)
• [Publications] Wu, L., Iwai, M., Li, Z., Shiuchi, T., Min, L-J., Cui, T-X., Horiuchi, M., et al.: "Regulation of IkB and MCP-1by angiotensin type2 receptor-activated SHP-1 in fetal vascular smooth muscle cells."Mol Endocrinology. (in press). (2004)