可溶性腫瘍壊死因子受容体による虚血性心疾患の遺伝子治療

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570671
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 菅野 公浩 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (20206395)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 門上 俊明 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (40335980)
• Keywords: 心筋梗塞 / TNF-alpha / soluble TNF-alpha receptor 1 / 血管新生 / 遺伝子治療

Research Abstract

心筋梗塞において、TNF-alphaが増加すること、又、TNF-alphaは心筋細胞のアポトーシスを起こすことが知られている。一方、soluble TNF-alpha receptor 1(sTNFR1)は、TNF-alphaに拮抗するため、心筋梗塞におけるsTNFR1の効果について、検討した。雄ウィスターラット(250-300g)の左冠動脈を結紮し、直後に200ugのsTNFR1 plasmid又はLacZ plasmidを心筋の3ヵ所(from base to apex)に注射した。心筋のRNAよりRT-PCRを行なったところ、sTNFR1 plasmid由来のsTNFR1の転写は、左冠動脈結紮4時間後より見られた。心筋のTNF-alpha bioactivtyは、LacZ plasmid注射のラットでシャム手術のラットに比し、有意に増加していたが、sTNFR1 plasmid注射のラットでは、その増加を有意に抑制した。sTNFR1 plasmidはLacZ plasmidに比し、DNAの断片化及びcaspase activityを有意に抑制した。虚血2日後に、sTNFR1 plasmid注射のラットではLacZ plasmid注射のラットに比し、心筋梗塞の範囲が有意に減少していた。これらの結果より、soluble TNF-alpha receptor 1は、新たな心筋梗塞の治療の一つになることが示唆された。又、虚血再灌流モデルにおいても、sTNFR1 plasmidが、同様に心筋梗塞の範囲を有意に減少させることも、確認した。その他、TNF-alphaは、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)のレセプター(KDR/flk-1)を不活性化することにより、血管内皮細胞の増殖を抑制することが知られているため、末梢血管虚血におけるsTNFR1の血管新生に対する効果について検討中である。

Research Products

• [Publications] Sugano M, Koyanagi M, Tsuchida K, Hata T, Makino N.: "In vivo gene transfer of soluble TNF-alpha receptor 1 alleviates myocardial infarction"FASEB J. 16. 1421-1422 (2002)
• [Publications] Sugano M, Tsuchida K, Tomita H, Makino N.: "Increased proliferation of endothelial cells with overexpression of soluble TNF-a receptor I gene"Atherosclerosis. 162. 77-84 (2002)
• [Publications] Sugano M, Tsuchida K, Makino N.: "Nifedipine prevents apoptosis of endothelial cells induced by oxidized LDL"J Cardiovasc Pharmacol.. 40. 146-152 (2002)
• [Publications] Satoh S., Ueda Y, Koyanagi, M, Kadokami T, Sugano M., Makino N.: "Chronic inhibition of Rho kinase blunts the process of left ventricular hypertrophy leading to cardiac contractile dysfunction in hypertension-induced heart failure"J Mol Cell Cardiol. 35. 59-70 (2003)