心血管疾患におけるMIFの発現とその役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570687
• Research Institution: Shinshu University Graduate School of Medicine
• Principal Investigator: 高橋 将文 信州大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (40296108)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小林 英司 自治医科大学, 医学部, 教授 (00245044) ; 伊勢 裕彦 信州大学, 大学院・医学研究科, 助手 (10324253) ; 池田 宇一 信州大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30221063)
• Keywords: サイトカイン / 動脈硬化 / 虚血性心疾患 / 酸化ストレス / 炎症反応 / 心筋細胞

Research Abstract

研究実績の概要
動脈硬化および虚血性心疾患の発症機序の解明ならびに治療法の確立は重要な課題であり、近年、この発症機序における炎症反応の重要性が示されている.本研究では、炎症サイトカインの一つであるMacrophage Migration Inhibitory Factor(MIF)の心血管疾患における役割として、心血管細胞におけるMIFの発現とその機序、ならびに心血管疾患動物モデルにおけるMIFの発現とその治療応用の可能性について検討した.
1.心血管細胞におけるMIFの発現とその制御
心筋細胞において酸化ストレス刺激によりMIFの発現が誘導されることを見いだした.この酸化ストレスによるMIF発現は、カルシウムおよびホルボールエステルに非感受性であることからatypical typeのプロテインキナーゼC(PKC)を介していることが示唆され、さらにdominant negative-PKCzetaを用いた検討により、このMIFの発現にPKCzetaが関与している可能性が示唆された.
2.心血管疾患動物モデルにおけるMIFの発現
MIFトランスジェニックマウスおよびMIFノックアウトマウスを用いて、大腿動脈でのカフ誘発性動脈硬化モデルを作製し、検討したが、これらマウスと正常B6マウスにおいてカフ誘発性動脈硬化の病変形成に有意な差は認められなかった.
3.心血管患者におけるMIFの役割
急性心筋梗塞患者における血清および単核球由来MIFについて検討し、急性心筋梗塞の急性期には傷害心筋が、亜急性期には単球やリンパ球がその産生起源であることを明らかとし、急性心筋梗塞亜急性期における炎症反応の重要性が示唆された.

Research Products

• [Publications] M.Takahashi, E.Kobayashi, U.Ikeda, K.Shimada, et al.: "Elevation of plasma level of macrophage migration inhibitory factor in patients with acute myocardial infarction"Am J Cardiol. 89. 248-249 (2002)
• [Publications] M.Takahashi, U.Ikeda, K.Shimada, et al.: "Lysophosphatidylcholine induces apoptosis in human endothelial cells through a p38-mitogen-activated protein kinase-dependent mechanism"Atherosclerosis. 161. 387-394 (2002)
• [Publications] M.Takahashi, U.Ikeda, K.Shimada, et al.: "Fluvastatin enhances apoptosis in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cells"J Cardiovasc Pharmacol. 39. 310-317 (2002)
• [Publications] M.Takahashi, E.Kobayashi, U.Ikeda, K.Shimada et al.: "beta-very low density lipoprotein enhances inducible nitric oxide synthase expression in cytokine-stimulated vascular smooth muscle cell"Atherosclerosis. 162. 307-313 (2002)
• [Publications] Y.Ogata, M.Takahashi, U.Ikeda, E.Kobayashi et al.: "Anti-apoptotic effect of endothelin-1 in rat cardiomyocytes in vitro"Hypertension. 41. 1156-1163 (2003)
• [Publications] H.Shimizu, M.Takahashi, E.Kobayashi, et al.: "Mycophenolate mofetil prevents transplant arteriosclerosis in a rat aortic allograft model"Transplantation. (in press).