循環調節因子アドレノメデュリンの病態における意義と治療薬、診断薬としての臨床応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570692
• Research Institution: Dokkyo Medical University
• Principal Investigator: 錦見 俊雄 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80291946)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松岡 博昭 獨協医科大学, 医学部, 教授 (20111544)
• Keywords: アドレノメデュリン / 高血圧 / 心不全 / アドレノメデュリン受容体 / アミド化酵素 / 心保護作用

Research Abstract

申請者らは『循環調節因子アドレノメデュリンの病態における意義と治療薬、診断薬としての臨床応用』を目的として、各種の循環器疾患の病態モデルやヒトにおける臨床研究により、以下の研究業績を挙げた。
1.ラットの高血圧性心肥大モデルにおいて、アドレノメデュリンの遺伝子発現、その蛋白レベル、・アドレノメデュリンの構成蛋白のCRLR、RAMP2、3の遺伝子発現、その蛋白レベル、さらにアドレノメデュリンの最終段階の生合成過程に関与するアミド化酵素活性も亢進していることを示した。
2.ラットの高血圧性心肥大から心不全モデルを発症するモデルにおいて、アドレノメデュリンの遺伝子発現・蛋白レベル、アドレノメデュリンの構成蛋白のCRLR、RAMP2、3の遺伝子発現・蛋白レベル、さらにアドレノメデュリンの最終段階の生合成過程に関与するアミド化酵素活性は心肥大期に亢進し、不全心期には、アドレノメデュリンの遺伝子発現・蛋白レベル、およびアミド化酵素活性がさらに亢進することを示した。
3.ラットの高血圧性心肥大から心不全モデルを発症するモデルにおいて、アドレノメデュリンを長期投与すると、心重量、血行動態、神経体液性因子、心筋の遺伝子発現が改善することを示した。さらに内因性の心機能も改善することを示した。
4.ヒトの先天性心疾患において、血漿でアドレノメデュリンの2分子型が増加していることを明らかにし、その増加の原因には低酸素血漿が関与していることを示した。
5.さらにアドレノメデュリンと関連する作用を有するナトリウム利尿ペプチドが動脈効果抑制作用をもつこと、C型ナトリウム利尿ペプチドが心臓において産生される可能性を示した。

Research Products

• [Publications] Nishikimi T: "Different secretion patterns of two molecular forms of cardiac adrenomedullin in pressure- and volume-overloaded human heart failure."J Cardiac Failure. (印刷中). (2004)
• [Publications] Nishikimi T: "Association of plasma atrial natriuretic peptide, N-Terminal proatrial natriureticpeptide, and brain natriuretic peptide levels with coronary artery stenosis in patients with normal left ventricular systolic function."Am J Med. (印刷中). (2004)
• [Publications] Makino I: "Decreased mature adrenomedullin levels in feto-maternal tissues of pregnant women with histologic chorioamnionitis."Biochem Biophys Res Commun. 301. 437-442 (2003)
• [Publications] Nishikimi T: "Cardioprotective effect of adrenomedullin in heart failure."Hyp Res. 26. S121-S127 (2003)
• [Publications] Nagaya N: "Pulmonary vasodilator respomse to adrenomedullin in patients with pulmooonary hypertension."Hyp Res. 26. S141-S146 (2003)
• [Publications] Nishikimi T: "Ventricular adrenomedullin system in the transition from LVH to heart failure in rats."Hypertension. 41. 512-518 (2003)
• [Publications] Tadokoro K: "Altered gene expression of adrenomedullin and its receptor system and molecular forms of tissue adrenomedullin in left ventricular hypertrophy induced by malignant hypertension."Regul Pept. 112. 71-78 (2003)
• [Publications] Horio T: "Gene expression, secretion, and autocrine action of C-type natriuretic Peptide in cultured adult rat cardiac fibroblasts."Endocrinology. 112. 2279-2284 (2003)
• [Publications] Wang X: "Upregulation of ligand, receptor system, and amidating activity of adrenomedullin in left ventricular hypertrophy of severely hypertensive rats : effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretic."J Hypertens. 21. 1171-1181 (2003)
• [Publications] Alexander MR: "Increased atherosclerosis and smooth muscle cell hypertrophy in natriuretic Peptide receptor a-/-apolipoprotein e-/- mice."Arterioscler Thromb Vasc Biol. 23. 1077-1082 (2003)
• [Publications] Watanabe K: "Two Molecular Forms of Adrenomedullin in Congenital heart Disease. Verely hypertensive rats : effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and diuretic."Pediatr Cardiol. 24. 559-565 (2003)
• [Publications] Nishikimi T: "Chronic administration of adrenomedullin attenuates transition from left ventricular hypertrophy to heart failure in rats."Hypertension. 42. 1034-1041 (2003)