神経型ゴーシェ病に対する低分子物質による治療法の開発に関する研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570746
• Research Institution: Tottori University
• Principal Investigator: 岡 明 鳥取大学, 医学部, 助教授 (00251273)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 赤星 進二郎 鳥取大学, 医学部, 講師 (90231810) ; 難波 栄二 鳥取大学, 遺伝子実験施設, 助教授 (40237631)
• Keywords: ゴーシェ病 / 分子シャペロン療法 / ライソゾーム病 / 先天代謝異常

Research Abstract

ゴージェ病(Gaucher disease)は、ライソゾーム酵素であるβ-グルコセレブロシダーゼ(Acid β-glucosidase)の先天的欠損により、糖脂質グルコセレブロシド(Glucocerebroside)が全身臓器ライソゾーム内に蓄積、神経型の2型および3型では中枢神経系が進行性に障害される。現在治療法のない神経型ドーシェ病に対する分子シャペロン療法を開発するために、培養細胞にて実験を行った。まず遺伝子異常がミスセンス変異であるゴーシエ病変異株の培養線維芽細胞に対して、β-グルコセレブロシダーゼの阻害作用を持つ糖誘導体GlcXを負荷した。GlcXは酵素蛋白と一時的に安定な複合体を形成するものと考えられ、複数のミスセンス変異細胞にて、酵素活性を上昇させる効果を認めた。特に日本人に比較的多いミスセンス変異に対しては、ほぼ正常に近い酵素活性まで上昇していた。GlcXによる効果は、酵素活性のみならず酵素蛋白レベルの上昇を伴っており、複合体を形成することにより、ライソゾームへの移動の間に破壊されやすい変異酵素蛋白を安定化させ、酵素蛋白の発現を誘導するものと考えられた。したがって、GlcXは、ゴーシェ病のミスセンス変異を持り線維芽細胞にて、酵素蛋白の発現および酵素活性を、ほぼ正常化することが明らかになった。現在行われている酵素補充療法と違い、GlcXは小分子量であり中枢神経系への移行する可能性が高く、神経型ゴーシェ病の治療法として有効である可能性が高いものと考えられた。

Research Products

• [Publications] Hirayama A, Oka A, Ito M, Tanaka F, Ohkoshi Y, Takashima S: "Myelin transcription factor 1 (Myt1) immunoreactivity in infants with periventricular leukomalacia"Developmental Brain Research. 140巻. 85-92 (2003)
• [Publications] Nakada C, Tsukamoto Y, Oka A, Nonaka I, Sato K, Mori S, Ito H, Moriyama M: "Altered expression of ARPP protein in skeletal muscles of patient with museular dystrophy, dongenital myopathy and spinal muscular atrophy"Pathobiology. (in press).
• [Publications] Nakada C, Oka A, Nonaka I, Sato K, Mori S, Ito M, Moriyama M: "Cardial onkyrin reperted protein is induced in atrophic nyofibers of conquenital myoparhy and spinal muscular atrophy"Laboratory Investigation. (in press).
• [Publications] Shiroma, N.Kanazawa, Z.Kato, N.Shimozawa, A.Imamura, M.Ito, K.Ohtani, A.Oka, K.Wakabayashi, M.Iai, K.Sugai, M.Sasaki, M.Kaga, T.Ohta, S.Tsujino: "Molecular genetic study in Japanese patients with Alexander disease: a novel mutation, R79L"Brain and Development. 25. 116-121 (2003)
• [Publications] Takaura N, Yagi T, Maeda M, Nanba E, Matsuda J, Oshima A, Suzuki Y, Yamano T, Yanaka T: "Attenuation of ganglioside GM1 accumulation in the brain of GM1 gangliosidosis mice by neonatal intravenous gene"Gene Therapy. (in press).
• [Publications] Saito Y, Suzuki K, Nanba E, Yamamoto T, Ohno K, Murayama S: "Niemann-Pick type C disease: accelerated neurofibrillary tangle formation and amyloid beta deposition associated with apoliporotein Ee4 homozygosity"Annol Neurology. 52. 351-355 (2002)