2003 Fiscal Year Annual Research Report
腎線維症発症におけるコラーゲン結合インテグリン(IG)レセプターの役割解明
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14570748
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
香美 祥二 徳島大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (00224337)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉栖 正典 徳島大学, 医学部, 講師 (60294667)
黒田 泰弘 徳島大学, 医学部, 教授 (20035471)
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| Keywords | インテグリン / ECMリモデリング / コラーゲン / TGF-β / ILK / ラット抗Thy-1腎炎 |
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| Research Abstract |
小児の慢性、進行性腎疾患に共通する細胞生物学的特徴は、糸球体メサンギウム細胞(MC)や腎間質線維芽細胞(Fib)によるコラーゲン(COL)基質を中心とした細胞外基質(ECM)の異常リモデリングであり、最終的には糸球体硬化、間質線維化からなる腎線維症を呈する。本研究では、腎線維症発症に関わる異常なCOL基質リモデリングの分子生化学的機序を、COL結合インテグリン(IG)を介したシグナル伝達の観点から分析した。
1)組織線維化現象(COLリモデリング)のin vitroモデル、COLゲルコントラクションアッセイを用いたIG機能の検討:腎間質線維化促進因子であるTGF-βは、培養Fibのα1β1,α2β1IG発現を刺激することによりCOLリモデリングを亢進させた。この作用に加えてをTGF-βはFibのα-SM actinの発現も亢進させることが判明した。これらFibのCOLリモデリング能力は抗α1,α2IG機能阻害抗体により阻害され、電顕的観察でも太いCOL繊維の形成が抑制されており、IGの組織線維化現象における重要性が明かとなった。
2)COLリモデリングにおけるα1β1IGシグナルの役割検討:シグナル伝達阻害薬やドミナントネガテイブDNA vectorを用いて検討したところ、COLリモデリングの過程でα1β1IGシグナルより発生するシグナルとしてERK-AP-1シグナルが重要であった。このシグナル経路を阻害すると異常なCOLリモデリングを制御できる可能性がある。
3)片腎抗Thy-1腎炎は進行性腎炎に見られるECMの異常リモデリング像を呈する腎炎モデルである。この腎炎を用いてIGシグナルの分析を試みた。異常ECMリモデリング像がピークになる時期に、ERKシグナルやIG結合カイネース(ILK)が増強することが判明した。今後は、IG関連細胞内シグナル分子の活性化を阻害する薬剤を発見し、小児腎疾患め進展を抑制する研究を行う必要がある。
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[Publications] Shuji Kondo: "The role of mast cells in acute tubulo-interstitial nephritis with uveitis"Eur J Pediatr. 162. 496-499 (2003)
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[Publications] Shoji Kagami: "PDGF-BB enhances α1β1 integrin-mediated activation of the ERK/AP-1 pathway involved in collagen matrix remodeling by rat mesangial cells"J Cell Physiol. 198. 470-478 (2004)
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[Publications] Shoji Kagami: "β1-integrins and glomerular injury"J Med Invest. (In press). (2004)
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[Publications] Yuki Suzaki: "BMK1 is activated in glomeruli of diabetic rats and in mesangial cells by high glucose conditions"Kidney Int. (in press). (2004)
