放射線感受性からみたアポトーシスシグナルならびに生存シグナルの生物学的意義

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570879
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 三橋 紀夫 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20008585)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前林 勝也 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (60332350)
• Keywords: アポトーシス / 生存シグナル / シグナル伝達機構 / 放射線感受性 / 放射線増感 / 分子標的 / 分子シャペロン / ヒストン脱アセチル化

Research Abstract

照射後早期におこるアポトーシスとそのシグナル伝達機構と、増殖因子の発現などに伴う細胞の生存シグナル伝達機構のバランスの上で、腫瘍細胞の本質的な放射線感受性の違いが成り立っていると考えられる。そこで、生存シグナル伝達経路に関与する分子をターゲットとする阻害剤を用いて放射線感受性の修飾ならびにアポトーシスシグナルとの関連を検討した。上皮細胞増殖因子受容体シグナル伝達阻害剤(genistein, AG1478,PD98059,LY29002)はいずれも放射線増感効果を示した。増感の機序は野生型p53を有する腫瘍細胞ではアポトーシスの増加であったが、変異型p53を有する腫瘍細胞ではアポトーシス以外の細胞死の増加であった。増感率をコロニー形成能による生残率曲線の傾きで比較すると、非特異チロシンキナーゼ阻害剤であるgenisteinで増感率が高い傾向はあったが、野生型p53を有するTE-2ではMek阻害剤であるPD98059が最も高い増感効果を示した。また、HSP90シャペロンコンプレックスの阻害作用を有するradicicolならびにgeldanamycinもp53のstatusに関係なく相乗的な放射線増効果が認められ、放射線単独で誘導されるMAPkinase(p42/p44ERK)の活性化の抑制が放射線感受性増感の機序の一因と考えられた。さらに、ヒストン脱アセチル化阻害剤であるtrichostatin Aも放射線増感作用が認められ、p53野性型の細胞のみならず、変異型の細胞でも併用によってcaspase3の活性化を伴うアポトーシスの誘導が認められた。また、Raf-Erkシグナル伝達経路の活性化抑制も増感機序の一因と考えられた。

Research Products

• [Publications] Tamaki, Y., Mitsuhashi, N., Sakurai, H., Mohammad, S, I., et al.: "Combined Effect of Hyperthermia at 42 ℃ and irradiation Dose of 2 Gy on two rat yolk sac tumor cell lines with different radiao-thermosensitivity in vitro"Anticancer Res.. 22(6A). 3143-3148 (2002)
• [Publications] Saitoh, J., Sakurai, H., Suzuki, Mitsuhashi, N., et al.: "Correlations between in vivo tumor weight, oxygen pressure, ^<31>P NMR spectroscopy, hypoxic microenvironment marking by beta-D-iodinated azomycin galactopyranoside(beta-D-IAZGP), and radiation sensitivity"Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.. 54(3). 903-909 (2002)
• [Publications] Imai, R., Akimoto, T., Maebayashi, K., Mitsuhashi, N., et al.: "Signal transduction pathway to low-dose radiation-induced apoptosis in peripheral PNET cells"Anticancer Res.. 22(5). 2741-2747 (2002)
• [Publications] Sakurai, H., Hayakawa, K., Mitsuhashi, N., Tamaki, Y., et al.: "Effect of hyperthermia combined with external radiation therapy in primary non-small cell lung cancer with direct bony invasion"Int. J. Hyperthermia. 18(5). 472-483 (2002)
• [Publications] Akimoto, T., Nonaka, T., Kitamoto, Y., et al.: "Heat shock protein 90 (Hsp90) chaperone complex : A molecular target for enhancement of thermosensitivity and radiosensitivity"Jpn. J. Hyperthrmic Oncol.. 18(3). 131-142 (2002)
• [Publications] Kitamoto, Y., Sakura, H., Mitsuhashi, N., et al.: "Caffeine diminishes cytotoxic effects of paclitaxel on human lung adenocarcinoma cell line"Cancer Lett.. (in press).
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫, 他: "集学的癌治療とapoptosis. 加納永一監修 集学的癌治療の研究と臨床"篠原出版新社. 136-146 (2002)