放射線感受性からみたアポトーシスシグナルならびに生存シグナルの生物学的意義

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570879
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 三橋 紀夫 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (20008585)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 前林 勝也 東京女子医科大学, 医学部, 助手 (60332350)
• Keywords: 放射線感受性 / 放射線増感 / 細胞死シグナル / アポトーシス / 細胞増殖 / 生存シグナル / 分子標的薬剤 / p53がん抑制遺伝子

Research Abstract

1.生存シグナル阻害剤による放射線増感効果
チロシンキナーゼ阻害剤であるGenisteinならびにEGFRの特異的阻害剤であるAG1478を照射に併用すると、生存シグナルであるp42/p44 ERKとAKT/PKBの照射による活性化が抑制され,放射線感受性が増強した。しかし、AG1478による増感効果の方が小さかった。また、変異型p53細胞株では、野生型p53細胞よりもその活性化を効率よく抑制し増感率が高かった。さらに、MEK阻害剤であるPD98059ならびにPI3K阻害剤であるLY29002についてもp53のstatusにかかわらず放射線増感が得られた。
2.分子標的薬剤を用いた放射線増感効果
1)HSP90シャペロンコンプレックスの阻害作用を有するradicicolには放射線増感効果が認められ、変異型53細胞では放射線単独では認められないアポトーシスが誘導された。また、放射線照射で誘導されるMAPK(p42/p44 ERK)の活性化が、radicicolの併用により抑制されており、放射線感受性増感の機序の一因と考えられた。
2)ヒストン脱アセチル化阻害剤であるtrichostatin Aの放射線増感効果にはp53のstatusの違いにより差異があるものの、p53が野性型、変異型を問わず認められた。増感の機序にはp53野性型の細胞のみならず、変異型の細胞でもcaspase3の活性化を伴うアポトーシス誘導が認められた。また、Raf-1の分解とERKの活性化阻害がtrichostatin Aの併用で認められ、caspase3の活性化に加え、Rar-ERKシグナル伝達経路の活化抑制も増感機序の一因と考えられた。

Research Products

• [Publications] Kitamoto, Y., Sakurai, H., Mitsuhashi, N.Akimoto, T.et al.: "Caffeine diminishes cytotoxic effects of paclitaxel on a human lung adeocarcinoma cell line."Cancer Lett.. 191(1). 101-107 (2003)
• [Publications] Takahashi, T., Mitsuhashi, N., Akimoto, T., Matsumoto, H.et al.: "Interaction of radiation and etoposide on two cell lines with different radiosensitivities in vitro"Anticancer Res.. 23(4). 3459-3464 (2003)
• [Publications] Nonaka, T., Akimoto, T., Mitsuhashi, Tamaki, Y.et al.: "Changes in the number of HSF1 positive granules in the nucleus reflects heat shock semiquantitatively."Cancer Lett.. 202(1). 89-100 (2003)
• [Publications] Nonaka, T., Akimoto, T., Mitsuhashi., Tamaki, Y.et al.: "Changes in the localization of heat protein 72 correlated with development of thermotolerance in human esophageal cancer cell line."Anticancer Res.. (in press).
• [Publications] Akimoto, T., Nonaka, T., Mat sumoto, H., Mitsuhashi, N.et al.: "Selective inhibition of survival signal transduction pathways enhanced radiosensitivity in human esophageal cancer cell lines in vitro."Anticancer Res.. (in press).
• [Publications] Akimoto, T., Ishikawa, H., Nonaka, T., arashima, K., Mitsuhashi, H.et al.: "Histone deacetylase (HDAC) inhibitor potentiated radiation-induced cell killing through induction of p53-independent apoptosis."Int, J, Radiat, Biol.. (in press).
• [Publications] 三橋紀夫, 秋元哲夫, 長谷川正俊, 桜井英幸, 前林勝也, 他: "集学的癌治療とapoptopsis.集学的癌治療の研究と臨床"篠原出版新社. 8 (2002)