抗CD33抗体と耐性克服剤の併用による微小残存白血病細胞除去効果の増強

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570972
• Research Institution: Hamamatsu University School of Medicine
• Principal Investigator: 竹下 明裕 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (00242769)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 内藤 健助 浜松医科大学, 医学部, 助手 (40334990) ; 大西 一功 浜松医科大学, 医学部, 助教授 (80252170) ; 前川 真人 浜松医科大学, 医学部, 教授 (20190291)
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / 急性前骨髄球性白血病 / 薬剤耐性 / CD33 / P糖蛋白質

Research Abstract

これまで急性骨髄性白血病(AML)に対するcalicheamicin結合ヒト化抗CD33抗体(CMA-676,Mylotag)抗体療法のAML細胞に対するの殺細胞効果をCD45,CD33,CD34,P糖蛋白(P-gp), multidrug-resistance-associated protein 1 (MRP1)の各発現量および色素取込試験とともに解析してきた。P-gp発現量の多い細胞あるいは薬剤排泄能の高い細胞ではCMA-676の薬剤効果が低下していた。そこでP-gpの発現量が比較的少量とされる急性前骨髄球性白血病(APL)細胞に対する本剤の有効性を検討した。APLではall-trans retinoic acid (ATRA)やarsenic trioxide (As)が特異的に有効であるが、最近これらの薬剤にも耐性があり、P-gpを代表とする多剤耐性機序とは異なることが証明されている。APLでは直接の分子標的であるCD33を他のAML亜型より多く発現していた。これまで樹立したAPL細胞株とその亜型を使用してMylotargの有効性をさらに検討した。ATRA耐性APL細胞株ではMylotargはその耐性度にかかわらず、増殖を抑制するとともに殺白血病細胞効果を示した。As耐性APL細胞株でも同様にその有効性が示された。米国ではすでにAPLへの臨床上の有効性は論じられており、MylotargがAPLの治療方法の主たる選択となる可能性が示された。

Research Products

• [Publications] Takeshita A, Shinjo K, Naito K, Fujisawa S, Shigeno K, Horii T, Maekawa M, Izumi M, Kitamura K, Ohnishi K, Naoe T, Ohno R.: "P-glycoprotein (P-gp) can be induced by arsenic trioxide (As_2O_3) therapy, but is not the main mechanism of As_2O_3-resistance in acute promyelocytic leukemia cells : analysis of P-gp and intracellular concentration of As_2O_3."Leukemia. 17. 648-650 (2003)
• [Publications] Takeshita A.: "Recent advance in the treatment of acute myeloid leukemia."Int J Hematol. 78. 11-15 (2003)
• [Publications] Sahara N.Takeshita A, Shigeno K, Fujisawa S, Takeshita K, Naito K, Ihara M, Ono T, Tamashima S, Nara K, Ohnishi K, Ohno R.: "Clinicopathological and prognostic characteristics of CD56-negative multiple myeloma."Leukemia and lymphoma. 45. 61-65 (2003)
• [Publications] Sahara N.Takeshita A, Shigeno K, Fujisawa S, Takeshita K, Naito K, Ihara M, Ono T, Tamashima S, Nara K, Ohnishi K, Ohno R.: "Phenylarsine oxide (PAO) more intensely induces apoptosis in acute promyelocytic leukaemia (APL) and As_2O_3-resistant APL cell lines than As_2O_3 by activating the mitochondrial pathway."Leukemia and lymphoma. (in press).
• [Publications] Takeshita A, Naito K, Shinjo K, Nakamura S, Sahara N, Matui H, Ohnishi K, Beppu H, Ohtsubo K, Hisatomi H, Horii T, Maekawa M, Inaba T, Ryuzo Ohno.: "del(6p23) and der(11p15) including NUP98 translocation in a case of secondary myeloproliferative disorder which eventually underwent clonal evolution and transformed to acute myeloid leukemia."Cancer Genet Cytogenet. (in press).
• [Publications] Takeshita A, Uehara A, Shinjo K, Naito K, Sahara N, Yamazaki K, Katoh H, Kamikawa T, Ohnishi K, Maekawa M, Hayashi H, Ohno.: "Impairment of heart rate variability control during arsenic trioxide treatment for acute promyelocytic leukemia."Leukemia. (in press).