移植片対白血病効果に関わる同種抗原の同定

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14570996
• Research Institution: KEIO UNIVERSITY
• Principal Investigator: 住本 秀敏 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00306838)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 池田 康夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00110883) ; 藤田 知信 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (20199334) ; 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287) ; 岡本 真一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (50160718)
• Keywords: 白血病 / 同種造血肝細胞移植 / GVL / GVHD / SNP / HLA / マイナー組織適合抗原 / T細胞

Research Abstract

本年度は、同種造血幹細胞移植後患者の末梢血より同種抗原特異的T細胞の樹立を試み、2例で誘導されたミスマッチMHCクラスIIに対するCD4陽性T細胞に関して詳細な検討を行った。1例では、ミスマッチHLA-DQを認識したが、HLA-DQの各種細胞における発現特異性を検討したところ、白血病、骨髄腫細胞株および新鮮白血病細胞では発現が認められたが、繊維芽細胞、血管内皮細胞では、IFNγ刺激後のHLA-DR、-DPが発現する条件下でも非常に低い発現であり、肝細胞では全く発現を認めなかった。ミスマッチMHCクラスII、特にHLA-DQに対する同種T細胞反応はGVL効果を誘導する同種抗原となる可能性が示唆された。一方、血液細胞に選択的に発現する分子のSNPから、マイナー組織適合抗原の候補27個を選択したが、日本人に頻度の高いHLA-A2や-A24への結合親和性が高い多型ペプチドを含まなかった。Proteinase3のHLA-A24拘束性多型ペプチド12個を合成し、健常人からペプチド刺激によるin vitro T細胞誘導を試みたが誘導できなかった。今後、多型ペプチドに親和性の高いHLAをもち、生体内で抗原感作された可能性のある移植後患者からのT細胞誘導を試みる必要がある。同種免疫応答と白血病再発との関係において、同種幹細胞移植後追跡可能な22例について、in vitro同種反応性T細胞誘導と再発の関係を検討したところ、再発例はT細胞誘導群で少ないものの有意差は認められなかった(p=0.69)。また、Proteinase3ミスマッチと再発の関係でも、有意差は認められなかった(p=0.58)。母集団数が少なく、無再発例が多いこともあり、有意差が認められなかった可能性もある。同種抗原反応性T細胞のGVL効果における意義と治療への積極的な応用に関しては、今後、多数例での基礎・臨床研究が必要と考えられた。

Research Products

• [Publications] Miyagishi, M., et al.: "Optimization of an siRNA-expression system with a mutated hairpin and its significant suppressive effects upon HIV vector-mediated transfer into mammalian cells."J.Gene Med.. (in press). (2004)
• [Publications] Matsushita M., et al.: "Preferentially Expressed Antigen of Melanoma (PRAME) in the Development of Diagnostic and Therapeutic Methods for Hematological Malignancies,"Leukemia and lymphoma.. 44. 439-444 (2003)
• [Publications] Ogawa Y., et al.: "Periductal Area as the Primary Site for T-Cell Activation in Lacrimal Gland Chronic Graft-Versus-Host Disease."Invest OphthalmolVis Sci.. 44. 1888-1896 (2003)
• [Publications] Ikeda H., et al.: "Genetic Reversion in an AML Cell Line from a Fanconi Anemia Patient with Biallelic Mutations in BRCA2."Cancer Res.. 63. 2688-2694 (2003)
• [Publications] Kawakami Y.: "Identification of Human Tumor Antigens Recognized by T-cells and Their Use for Immunotherapy."Int J Hematol.. 77. 427-434 (2003)
• [Publications] Tsukada Y., et al.: "Granulocyte transfusion as a treatment for enterococcal meningoencephalitis after allogeneic bone marrow transplantation from an unrelated donor."Bone Marrow Transplant. 31. 69-72 (2003)
• [Publications] Matsushita M., et al.: "Quantitative analysis of PRAME for detection of minimal residual disease in leukemia"J, Humana press. (in press).