平滑筋αアクチン発現制御機構からみた進行性腎障害-アクチンは腎障害の増悪因子か?

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571024
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 守山 敏樹 大阪大学, 健康体育部, 助教授 (30283815)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 三輪 岳志 大阪大学, 遺伝情報実験施設, 助教授 (20174229) ; 今井 圓裕 大阪大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (00223305)
• Keywords: 平滑筋αアクチン / C / EBPδ / all trans retinoic acid / myofibroblast / ノックアウトマウス

Research Abstract

本年度は、CEBPdeltaの腎線維化病変形成への関与を明らかにし、その抑制が腎疾患治療の治療手段となる可能性を検証する目的で、CEBPdeltaのノックアウトマウスを用いた実験を実施した。また、平滑筋αアクチン(SMA)自体の腎線維化病態への関わりについては現在でも議論のあるところであり、この問題へのアプローチとしてSMAノックアウトマウスを用いて腎病変惹起し解析しつつある。
C/EBPδノックアウトマウスでは尿細管間質病変が軽度である。
C/EBPδ遺伝子、蛋白発現はmyofibroblastで増強が認められたが、次の疑問はC/EBPδの抑制がmyofibroblastの抑制に結びつくかという点であり、我々は大阪大学微生物病研究所審良静夫教授らにより作成されたC/EBPδノックアウトマウスを供与いただき、一側尿管結紮による間質線維化病変を作成し、野生型と比較した。ノックアウトマウスでは間質線維化病変およびSMαAの発現が野生型マウスでの病変に比べて有意に軽度であった。ノックアウトマウスでの解析をそのままC/EBPδ抑制治療効果になぞらえるのは早計であるが、C/EBPδ抑制が線維化治療となる可能性が示されたものと考えられる。現時点で、C/EBPδを特異的に抑制する手段はなく、この面からの治療薬の開発には至らないが、我々は最近、all-trans retinoic acid(ATRA)投与により抗GBM抗体腎炎ラット治療実験をおこなったところ、線維化、半月体形成などがATRA投与によって有意に抑制されることを見いだした。ATRAの抗炎症、抗増殖作用の機序として転写因子AP-1の構成因子であるc-fos、c-junの発現を抑制することが提唱されているが、今回我々は糸球体のc-fos、c-jun遺伝子発現の抑制に加えてC/EBPδ発現もATRA投与によって著明に抑制されることを見いだした。
SMαAは線維化病変形成の悪役か?
SMαAの転写因子解析によるmyofibroblast形成機序解明へのアプローチに際して避けられない疑問として、SMαAは単なるマーカーの一つに過ぎないだろうに、その転写因子が本当に線維化の病態に関わるのか、という点がある。上述したように、我々が見いだしたC/EBPδはSMαAの転写制御のみに関与するのではなく炎症を促進するサイトカインの転写制御をも通じて線維化病変の形成に役割を果たす可能性が明らかとなった。我々はSMαAそれ自体の病態への関与の有無を明らかにしたいと考え、現在、米国ベイラー大学Schwartz教授らとの共同研究によりSMαAノックアウトマウスに対して種々の腎障害を惹起し、その病態解析を進めているところである。この一連の研究によりSMαA自体の病態への関与が明らかになることを期待している。

Research Products

• [Publications] Moriyama T, Imai E: "Role of myofibroblasts in progressive renal diseases"Contrib Nephrol. 139. 120-140 (2003)
• [Publications] Oseto S, Moriyama T et al.: "Therapeutic effect of all-trans retinoic acid on rats with anti-GBM antibody glomerulonephritics"Kidney Int. 64. 1241-1252 (2003)
• [Publications] 守山敏樹, 竹治正展 他: "Myofibroblastの出現と間質線維化"腎と透析. 55. 461-467 (2003)