GPI特異的フォスフォリパーゼD遺伝子の糖尿病発症における役割

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571082
• Research Institution: TOHOKU UNIVERSITY
• Principal Investigator: 平井 完史 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (80312578)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片桐 秀樹 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00344664) ; 檜尾 好徳 東北大学, 医学部附属病院, 講師 (10282071) ; 鈴木 進 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70216399) ; 石原 寿光 東北大学, 医学部附属病院, 助手 (60361086)
• Keywords: 2型糖尿病 / GPI特異的フォスフォリパーゼD / インスリン分泌不全 / インスリン抵抗性 / イノシトールグリカン

Research Abstract

GPI特異的フォスフォリパーゼD(GPI-PLD)はインスリン分泌および作用に関連する分子と考えられる。そこで、GPI-PLD遺伝子の糖尿病発症における役割を検討するため2型糖尿病患者、耐糖能正常者を対象に、蛋白翻訳領域の塩基配列をPCR直接シーケンス法にて決定した。計6個のアミノ酸置換を伴う変異をエクソン1,11,21,22に同定した。エクソン1に存在する第17番アミノ酸Leu/Val多型および第30番アミノ酸Val/lleu多型により3つのハプロタイプが存在することが明らかとなった。ハプロタイプアレルの頻度は糖尿病群、IGT群、耐糖能正常群で有意に異なっており、変異型アレルの頻度は正常群に比してIGT群、糖尿病群で有意に高頻度であった。また、耐糖能正常群を対象とした解析で、変異型アレルを有するものは、膵β細胞機能の指標であるHOMA(β)が野生型に比して有意に低値であり、インスリン分泌低機能との関連が示唆された。また、合併症の有無、糖尿病治療法に関してアレルによる違いが認められた。
GPI-PLD遺伝子のインスリン分泌における役割を調べるため、化学合成オリゴRNAi、アデノウイルスRNAiを用いてインスリン産生細胞であるINS-1細胞のGPI-PLD遺伝子の発現を抑制した。また、GPI-PLD遺伝子の発現アデノウイルスベクターを作成し、インスリン産生細胞に遺伝子導入しGPI-PLDを高発現する細胞を作成した。

Research Products

• [Publications] Takahashi K, Hiral M, et al.: "Positive association of a novel NRAMP1 promotor allele with type 1 diabetes mellitus in Japanese"Tissue Antigens. (in press). (2004)
• [Publications] Wenyi Z, Hirai M, et al.: "Role of Urotensin II Gene in Genetic Susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus in Japanese"Diabetologia. 47. 972-976 (2003)