機能的に多様なRXRリガンドの創製とその抗糖尿病作用の解析

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571118
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
• Principal Investigator: 佐藤 眞由美 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (50124459)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 陰近 弘之 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (20177348) ; 矢島 由起子 財団法人東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 主任研究員 (60090114)
• Keywords: 糖尿病 / 核内受容体 / RXR / 脂肪細胞 / PPARγ / アンタゴニスト / 生活習慣病

Research Abstract

脂肪細胞の機能不全はII型糖尿病(生活習慣病)を引き起こす。脂肪細胞の分化や機能維持に必須の受容体型転写因子であるPPARγのリガンドはII型糖尿病の治療薬である。PPARγが作用する時は、ヘテロダイマーパートナーとして同じ核内受容体に属するRXR(retinoid X receptor)を必要とする。このRXRのリガンドも動物実験ではII型糖尿病治療効果を示す。またRXRはPPAR以外にもレチノイン酸やコレステロール、胆汁酸などの脂質代謝に関係する11種の核内受容体が機能するとき必要なヘテロダイマーパートナーである。我々はRXRリガンド(アゴニストとアンタゴニスト)を創製しこれらが11種のパートナーに同一には作用しない事を見いだししその機構を解析している。RXRのcorepressorであるSMRTはRXRと結合しており、RXRのアゴニスト存在下に結合が解離する。新規創製リガンドのPA451,PA452,HX531は(1)RXRとSMRTの結合をはずさないがRXRアゴニストによる結合解離を濃度依存的に阻害する。(2)RXRとリガンドの結合を拮抗阻害する。(3)RXRのcoactivatorであるSRC-1のリガンド依存性のRXRへの結合を阻害することからアンタゴニストと同定した。しかしこれらのRXRアンタゴニストは、RXR-PPARγに対しては、PPARγ応答領域の転写活性化能と脂肪細胞の分化誘導作用においてPPARγのアゴニストと相加的に作用しアゴニスト活性を示した。一方RXR-RARに対しては、RAR応答領域の転写活性化を阻害し、アンタゴニスト作用を示した。このようなRXRアンタゴニストの作用がヘテロダイマーパートナーにより相反する機構を調べ、パートナーのリガンド結合部分が関与している事を示す結果を得ておりさらに詳細な解析をおこなっている。

Research Products

• [Publications] Uruno, A., Sugawara, A., Kudo, M., Sato, M., Sato, K.: "Transcription Suppression of Thromboxane Receptor Gene Expression by Retinoids in Vascular Smooth Muscle Cells."Hypertension Research. 26. 815-821 (2003)
• [Publications] Yajima, Y., Sato, M., Sumida, M., Kawashima, S.: "Mechanism of adult primitive mesenchymal ST-13 preadipocyte differentiation Endocrinology."Endocrinology. 144. 2559-2565 (2003)
• [Publications] Aoki, K, Watanabe, K., Sat M., Ikekita M, Hakamatsuka T, Oikawa, T.: "Effects of rhizoxin, a microbial angiogenesis inhibitor, on angiogenic endothelial cell functions."Eur J Pharmacol. 459. 131-138 (2003)
• [Publications] 矢嶋由紀子, 佐藤眞友美, 川島誠一: "脂肪細胞の分化とその機能におけるカルパインの役割"内分泌・糖尿病科. 16. 81-89 (2003)
• [Publications] Azumaya I, Kato T, Okamoto I, Yamasakie et al.: "Absolute helical arrangement of sulfonamide in the crystal."Org Lett.. 16. 3939-3942 (2003)
• [Publications] Endo Y, Yamamoto K, Kagechika H: "Utility of boron clusters for drug design. Relation between estrogen receptor binding affinity and hydrophobicity of phenols bearing various types of carboranyl groups."Bioorg Med Chem Lett.. 17. 4089-4092 (2003)