2003 Fiscal Year Annual Research Report
低酸素反応性・可溶性VEGFレセプターを用いた悪性グリオーマの抗血管新生療法
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14571299
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
高野 晋吾 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (50292553)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
安部井 誠人 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (20261802)
三ツ井 洋司 (財)国際科学振興財団, 専任研究員
曾根 博仁 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (30312846)
坪井 康次 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (90188615)
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| Keywords | グリオーマ / VEGF / 可溶性VEGFレセプター / hypoxia inducible factor / 血管新生 / 分子標的治療 / angiopietin / CPT-11 |
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| Research Abstract |
・グリオーマ血管新生おけるhypoxia inducible factor-α (HIF-α)とangiopoietin (Ang)の役割。
1.HIF1αはGBM, AAではLGAに比べて腫瘍細胞の核に有意に高くみられ、VEGF濃度、MIB-11陽性率、p53陽性率、血管密度、血管面積と有意な相関がみられた。
2.HIF2αは腫瘍細胞質、腫瘍血管内皮細胞にみられた。
3.Ang1は腫瘍細胞質にみられたがGBM, AA, LGAの間に発現差はみられなかった。
4.Ang2は腫瘍細胞質、腫瘍血管内皮細胞に発現がみられた。Ang2の腫瘍発現はVEGF濃度と逆相関があり、陽性例の生存期間は36ヶ月、陰性例は20ヶ月と予後良好因子であった。
5.HIF1αとAng2はVEGF発現と関連してグリオーマの血管新生・臨床予後を調節し分子標的となりうる。
・CPT-11の抗血管新生作用・グリオーマの増殖抑制の機序。
1.CPT-11のグリオーマ細胞(GL261,U87,U251)でのIC_<50>は38,5,30μM、内皮細胞(TE1,CPAE)でのIC_<50>は0.001,0.041μMであり、腫瘍細胞に比べ強い内皮細胞増殖抑制効果がみられた。
2.CPT-11は濃度、時間依存的にグリオーマ細胞のHIF-1αの蛋白、mRNA発現を抑制し、さらにVEGF蛋白発現を抑制した。
3.CPT-11はU87グリオーマの皮下腫瘍の増殖を有意に抑制し、生存率を延長した。CPT-11治療群ではcontrol群に比べて腫瘍内血管数の低下、VEGF濃度低下を認めた。
4.CPT-11は腫瘍細胞のHIF-1,VEGFの発現抑制および強力な血管内皮細胞増殖抑制効果によりグリオーマの血管新生・増殖を抑制する。
以上の結果に基づきhypoxiaを標的とした悪性グリオーマの抗血管新生療法の基礎から臨床につながる計画を立てている。
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[Publications] 高野晋吾, 室井 愛, 阿久津博義, 佐藤弘茂, 松村 明: "下垂体腺腫におけるVEGF発現と血管構築"日本内分泌学会誌. 79 supple. 144-145 (2003)
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[Publications] 高野晋吾: "脳腫瘍のキーワード・Tumor angiogenesis抑制療法"Clinical Neuroscience. 21・5. 554-556 (2003)
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[Publications] Tsuboi K, Takano S et al.: "Effects of local injection of ex vivo expanded autologous tumor-specific T lymphocytes in cases with recurrent malignant gliomas"Clin Cancer Res. 9・9. 3294-3302 (2003)
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[Publications] Ishikawa E, Tsuboi K, Takano S et al.: "Intratumoral injection of IL2-activated NK cells enhances the antitumor effect of intradermally injected paraformaldehyde-fixed tumor vaccine"Cancer Sci. 95・1. 98-103 (2004)
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[Publications] 高野晋吾: "脳腫瘍に対する血管新生抑制療法"脳神経外科速報. (In press). (2004)
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[Publications] Fujimoto A, Enomoto T, Takano S, Nose T: "Pitch perception abnormality as a side effect of carbamazepine"J Clin Neurosci. 11・1. 69-70 (2004)
