加齢黄斑変性における脈絡膜血管新生の分子機構の解明

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14571659
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 大野 京子 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 講師 (30262174)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 望月 學 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (10010464) ; 森田 育男 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (60100129)
• Keywords: 網膜色素上皮細胞 / 加齢黄班変性 / 脈絡膜新生血管 / 色素上皮由来因子 / 血管内皮増殖因子 / 酸化ストレス

Research Abstract

加齢黄斑変性における脈絡膜血管新生のメカニズムにおいて,特に網膜色素上皮細胞(RPE)が産生する強力な血管新生抑制因子である色素上皮由来因子(pigment epithelium-derived factor ; PEDF)に注目して研究を行った。ヒト培養RPEをin vitroで分化誘導すると未分化の状態に比較し血管内皮増殖因子(vascular endothelial-growth factor ; VEGF)の発現上昇とともにPEDFの発現が著明に上昇してくることがmRNAレベル,蛋白レベルで示された。つぎに分化誘導彼のRPEに加齢黄斑変性を惹起する可能性のある病的刺激として酸化ストレスを負荷(hydrogen peroxide ; H_2O_2)すると,VEGFは高濃度に発現したまま変化はなかったが,PEDFのみがmRNAレベル,蛋白レベルともに発現が低下した。さらにH_2O_2負荷後のRPE培養上清を血管内皮細胞に添加して血管腔形成を調べたところ,分化RPEの培養上清は血管腔形成を著明に抑制していたがH_2O_2負荷後のRPE培養上清はH_2O_2の濃度依存性に血管新生を促進した。一方培養上清から免疫沈降法にてPEDFのみを除去すると分化RPE培養上清の有する血管新生抑制効果は消失しH_2O_2負荷後と同程度の血管新生促進を示すようになった。以上の結果は,RPEは分化状態ではVEGFとPEDFをともに高濃度に産生し両者のバランスが保たれているため血管新生は生じないが,酸化ストレス負荷によりPEDFのみが有意に減少し両者のバランスが崩れることにうより血管新生への引き金が引かれるのではないかという可能性を示唆するものである。

Research Products

• [Publications] Ohno-Matsui K et al.: "Reduced retinal angiogenesis in MMP-2-deficient mice."Invest Ophthalmol Vis Sci. 44. 5370-5375 (2003)
• [Publications] Ohno-Matsui K et al.: "Vascular endothelial growth factor upregulates pigment epithelium-derived factor via VEGFR-1 in human retinal pigment eithelial cells."Biochem Biophys Res Commun. 303. 962-967 (2003)
• [Publications] Miyagishi D, et al.: "Regulation of the expression of pigment epithelium-derived factor, an anti-angiogenic factor in human oral squamous cell carcinoma cell lines."Cancer Lett. 196. 77-83 (2003)
• [Publications] Uetama T, et al.: "Phenotypic change regulates monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1)gene expression in human retinal pigment epithelial cells."J Cell Physiol. 197. 77-85 (2003)
• [Publications] Ohno-Matsui K, et al.: "Patchy atrophy and lacquer cracks predispose to the development of choroidal neovascularization in pathologic myopia."Br J Ophthalmol. 87. 570-573 (2003)
• [Publications] Yoshida T, et al.: "Myopic Choroidal Neovascularization : A 10-year Follow-up."Ophthalmology. 110. 1297-1305 (2003)