依存性薬物への"渇望"の再燃メカニズムにおける脳内カンナビノイドの関与

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572056
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 山本 経之 九州大学, 薬学研究院, 助教授 (20091332)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 杉浦 隆之 帝京大学, 薬学部, 教授 (40130009)
• Keywords: メタンフェタミン / 薬物自己投与実験 / 薬物探索行動 / 薬物関連刺激 / priming injection / CB1受容体 / EP3受容体 / アラキドン酸カスケード

Research Abstract

1)methamphetamine (MAP)探索行動の再燃に及ぼすアラキドン酸カスケード(AAC)の関与
(1)MAP primingおよびMAP関連刺激(cue)呈示によるMAP探索行動の発現は、COX阻害薬diclofenacにより抑制された。
(2)MAP primingおよびMAP cue呈示による探索行動は、いずれも扁桃体基底外側核(BLA)への局所麻酔薬lidocaineおよびCB1受容体拮抗薬SR141716A注入により抑制された。
2)MAP自己投与実験における内因性カンナビノイド(CB)2-arachidonoylglycerol(2-AG)の変動
(1)10日間のMAP自己投与後のラット全脳2-AG量は、無処置群に比べ高い傾向を示した。
(2)MAPからSaline摂取に切り替えてから5日目(消去過程)では、逆に減少傾向を示した。
3)cocaine探索行動の再燃に及ぼすAACの関与
CB1受容体作動薬HU210の単独投与により、探索行動が出現した。この探索行動もdiclofenacにより抑制された。
4)THCのレバー押し行動抑制作用(餌強化)におけるプロスタノイドEP3受容体の関与
THCによるレバー押し行動の抑制作用は、SR141716A、およびdiclofenacの腹空内投与、またプロスタノイドEP3受容体アンチセンスオリゴヌクレオチド(AS-ODN)の脳室内投与により拮抗された。
以上本実験結果より、(1)MAPおよびcocaine探索行動は、いずれも脳内CB1受容体を介したAACの活性化に基づく事、(2)MAP探索行動発現の責任部位の一つはBLAである事が明らかにされた。さらに(3)THCによるAACの活性化は、最終的には脳内EP3受容体の興奮に帰結する事も明らかにされた。

Research Products

• [Publications] Taku Yamaguchi, et al.: "Activation of brain prostanoid EP3 receptors via arachidonic acid cascade during behavioral suppression induced by Δ^8-tetrahydrocannabinol"J.Neurochem. 88. 148-154 (2004)
• [Publications] Kusnandar Anggadiredja, et al.: "The endocannabinoid system modulates relapse to methamphetamine seeking : possible mediation by the arachidonic acid cascade"Neuropsychopharmacol. (in press). (2004)
• [Publications] 山本経之, 他: "覚せい剤精神病と麻薬依存、第2部麻薬依存はなぜ起きるか、1.動物も覚せい剤や麻薬の依存症になるか(佐藤光源編)"東北大学出版会. 186(15) (2004)