上皮増殖因子阻害剤、リベロマイシンAの構造活性相関研究および標的分子の探索

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572104
• Research Institution: The Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 清水 猛 理化学研究所, 有機合成化学研究室, 副主任研究員 (80087569)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 町田 清隆 理化学研究所, 抗生物質研究室, 基礎科学特別研究員 (30332266) ; 臼井 健郎 理化学研究所, 抗生物質研究室, 研究員 (60281648)
• Keywords: リベロマイシンA / 6,6-スピロアセタール / トリカルボン酸 / 上皮増殖因子阻害剤 / 抗腫瘍剤 / タンパク質合成阻害剤 / 構造活性相関 / バイオプローブ

Research Abstract

上皮増殖因子(EGF)阻害剤として単離されたリベロマイシンA(1)はまた抗真菌、抗腫瘍活性および真核細胞選択的なタンパク質合成阻害活性も有し、かつ低毒性なので新たな薬として期待されている。1はaxial配置の18位三級水酸基にコハク酸が結合し、また19位にもaxial配置の不飽和カルボン酸を有する極めてユニークな構造を有している6,6-スピロケタールを骨核とする新規なポリケチド系抗生物質である。我々は1の全合成を世界で初めて達成した後、構造活性相関研究-受容体機構解明により新しい"薬"を創ることを最終目標とした。
本年度は、1の保護、脱保護等の化学修飾により種々の誘導体をデザイン、合成し、かつそれらの生物活性試験(isoleucyl-tRNA synthetase阻害、in vitro蛋白質合成阻害およびsrc^<ts>-NRK細胞の形態正常化)を行った。先ず、5位水酸基の活性への影響を調べるためそのメチルおよびシリルエーテルおよびエステルを合成した。また、1の3個のカルボキシル基の位置選択的メチル化を検討し、種々のモノエステルおよびジエステルを合成した。さらに、二重結合の活性への効果を調べるため1の還元体を合成した。また、18ヒドロキシ体およびそのメチルおよびMTMエーテルを合成した。それらの生物活性試験の結果、1の18位ヘミサクシニル基が活性発現に必須でないことおよび活性発現には2個のカルボキシル基が必須であり、かつ強い活性を示すには24カルボキシル基および5位水酸基が重要であることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Takeshi Shimizu: "Chemical Modification of Reveromycin A and Its Biological Activities"Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters. 12. 3363-3366 (2002)
• [Publications] Yuji Miyamoto: "Identification of Saccharomyces cerevisiae Isoleusyl-tRNA Synthetase as a Target of the G_1-specific Inhibitor Reveromycin A"J. of Biological Chemistry. 277. 28810-28814 (2002)