消化管におけるバニロイド受容体の分布と知覚神経を介する神経性防御における役割

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14572169
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 竹内 孝治 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00150798)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 加藤 伸一 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90281500)
• Keywords: カプサイシン / バニロイド受容体 / 胃粘膜保護作用 / EP / IP受容体 / 十二指腸アルカリ分泌 / 胃粘膜血流

Research Abstract

消化管におけるカプサイシンの作用の中でも、1)胃粘膜血流増大作用、2)十二指腸アルカリ分泌増大作用、3)胃粘膜保護作用に絞り、1)と2)についてはVR1受容体との関連性ならびに他のメディエーターとの相互作用、また3)ではプロスタグランジン(PG)依存性におけるEP/IP受容体の特定化について検討した。
1および2)カプサイシンの胃粘膜適用により粘膜血流は増大するが、この作用はVR1拮抗薬であるルテニウムレッドおよびカプサゼピンにより拮抗された。同様な血流増大は粘膜酸性化によっても再現され、この反応も知覚神経麻痺によって激減するが、VR1拮抗薬によっては影響を受けなかった。一方、十二指腸アルカリ分泌も粘膜酸性化およびカプサイシンの粘膜適用により著明に促進し、これらの反応は何れも知覚神経麻痺、インドメタシンあるいはL-NAMEの前処置により有意に抑制された。しかし、VR1拮抗薬であるルテニウムレッドはカプサイシンによるアルカリ分泌反応に対してのみ有意な抑制作用を示した。これらの結果より、カプサイシンおよび酸は共に知覚神経を介して胃粘膜血流および十二指腸アルカリ分泌を増大させるが、その機序はVR1レベルでは必ずしも同じでないことが判明した。
3)カプサイシンによる胃粘膜保護作用は知覚神経麻痺のみならず、インドメタシンの前処置によっても有意に抑制されたが、PGの胃粘膜保護作用を抑制することが判明しているEP1受容体拮抗薬によっては影響を受けなかった。また、インドメタシン存在下に消失したカプサイシンの粘膜保護作用はEP2作動薬であるブタプロストにより完全に再現された。一方、カプサイシンの粘膜保護作用はEP1およびEP3ノックアウトマウスでは野生型マウスと同様に認められたが、IPノックアウトマウスにおいては有意に減弱した。恐らく、内因性PGはEP2/IP受容体を介して知覚神経を維持することにより、カプサイシンの胃粘膜における作用を手助けしているものと推察された。なお、同様な結果はカプサイシンによる胃粘膜血流増大作用においても観察された。

Research Products

• [Publications] KImihito Tashima, Masato Nakashima, Shigeru Kagawa, Shinichi Kato, Koji Takeuchi: "Gastric hyperemic response induced by acid back-diffusion in rat stomachs following barrier disruption : Relation to vanilloid type-1 receptors"Med Sci Monitor. 8. 157-163 (2002)
• [Publications] Hiroshi Mimaki, Shigeru Kagawa, Masako Aoi, Shinichi Kato, Tsutumi Satoshi, Kazuhiro Kohama, Koji Takeuchi: "Effect of lafutidine, a histamine H2-receptor antagonist, on gastric mucosal blood flow and duodenal HCO_<3-> secretion in rats : Relation to capsaicin-sensitive afferent neurons"Dig Dis Sci,. 47. 2696-2703 (2002)
• [Publications] 三牧 博, 香川 茂, 竹内孝治: "H_2受容体拮抗薬であるラフチジンの十二指腸アルカリ分泌に対する影響:カプサイシン感受性知覚神経との関連性"Ulcer Research. 28. 179-181 (2002)
• [Publications] Koji Tkeuchi, Yoshihiro Ogawa, Yusaku Komoike, Masanori Takeeda, Masahiro Matsumoto: "Facilitation by endogenous prostaglandins of capsaicin-induced gastric protection through EP2 and IP receptors"J Pharmacol Exp Ther. 304. 1055-1062 (2003)
• [Publications] 竹内孝治, 田中晶子: "胃粘膜防御特性と治療薬:知覚神経を介する神経性防御を巡る最近の話題."サイトプロテクション:生物の生存原理と消化器防御戦略""井上正康 監修、癌と化学療法社. 143-148 (2002)
• [Publications] Koji Takeuchi, Shinichi Kato, Yusuke Komoike, Yoshihiro Ogawa, Masanori Takeeda: "Gastric cytoprotection by prostaglandin E2:Relation to EP receptor subtypes. In : Mechanisms and Consequences of Proton Transport,"Urushidani T, Forte JG, Sachs G., Kluwer Academic Publishers. 169-180 (2002)
• [Publications] 加藤伸一, 竹内孝治: "バニロイド受容体""Technical Term 消化管",荒川哲男,菅野健太郎,吉川敏一 編,先端医学社. 96-97 (2002)
• [Publications] 竹内孝治, 田中晶子: "カプサイシン""Technical Term 消化管",荒川哲男,菅野健太郎,吉川敏一 編,先端医学社. 192-193 (2002)