プロスタノイド関連遺伝子操作マウスを用いたサイトカイン誘発睡眠の分子機構

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14580755
• Research Institution: Osaka Bioscience Institute
• Principal Investigator: 早石 修 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第2研究部, 研究員 (40025507)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 坂田 三恵 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第2研究部, 特別研究員 (10353525) ; 裏出 良博 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第2研究部, 研究部長 (10201360) ; 江口 直美 (財)大阪バイオサイエンス研究所, 第2研究部, 研究副部長 (10250086)
• Keywords: 炎症 / サイトカイン / IL-1β / TNF-α / 睡眠 / プロスタグランジン / 遺伝子ノックアウトマウス

Research Abstract

代表的な炎症性サイトカインであるIL-1βやTNF-αは、ラットの脳室内投与により睡眠を誘発する。そして、この睡眠誘発はプロスタグランジン(PG)阻害剤、特にシクロオキシゲナーゼ2(COX-2)に対する阻害剤の投与により消失することから、PGの生合成を介して起きると考えられてきた。我々は、PGの中で睡眠誘発作用の最も強力なPGD_2に注目して、IL-1βによる睡眠誘発作用との関係を、遺伝子操作マウスを用いて解析した。まず、正常マウスの腹腔内にIL-1βを投与すると、野生型マウスでは、1.7から5.0(μg/kg体重)の投与量に依存して、投与直後から6時間後まで行動量が低下し、ノンレム睡眠が約2倍まで増加した。この間、マウスの深部体温は僅かに低下しレム睡眠量は変化しなかった。PGD_2受容体遺伝子ノックアウトマウスを用いて同様の実験を行ったところ、予想外にも、IL-1βの腹腔内投与によるノンレム睡眠誘発は野生型マウスとほぼ同程度に起きる事が明らかになった。我々は既にPGD_2の脳内投与により誘発されるノンレム睡眠はPGD_2受容体遺伝子ノックアウトマウスでは完全に消失することを証明している。従って、以上の結果は、IL-1βによるノンレム睡眠の増加にはPGD_2は関与していない事を示唆している。これは、従来の予想を大きく覆す結果である。そこで、新たにCOX-2欠損マウス、PGD合成酵素欠損マウス、アデノシンA_<2A>受容体欠損マウス等の遺伝子操作マウスを用いて、IL-1βやTNF-αによる睡眠誘発の有無を調べ、細菌あるいはウイルス感染時の睡眠調節機構の病理学的検討を行う必要がある。

Research Products

• [Publications] Irikura, D.: "Cloning, Expression, Crystallization, and Preliminary X-Ray Analysis of Recombinant Mouse Lipocalin-type Prostaglandin D Synthase, a Somnogen-Producmg Enzyme"J. Biochem.. 133. 29-32 (2003)
• [Publications] Hayaishi, O.: "Prostaglandin D2 in Sleep-wake regulation : recent progress and perspectives"The Neuroscientist. 8. 12-15 (2002)
• [Publications] Hayaishi, O.: "Functional Genomics of Sleep and Circadian Rhythm Invited Revew : Molecular genetics studies on"