2002 Fiscal Year Annual Research Report
微生物の生産するNADH-フマル酸還元酵素阻害剤の探索
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14593006
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| Research Institution | Kitasato University |
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Principal Investigator |
塩見 和朗 北里大学, 薬学部, 助教授 (40235502)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増間 碌郎 北里大学, 北里生命科学研究所, 専任講師 (90219353)
高橋 洋子 北里大学, 北里生命科学研究所, 助教授 (80197186)
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| Keywords | NADH-フマル酸還元酵素 / 電子伝達系 / 酵素阻害剤 / 生物活性物質 / スクリーニング / 精製 / 寄生虫 / 〓虫 |
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| Research Abstract |
宿主内において独特の嫌気的エネルギー代謝を行っているブタ回虫成虫のNADH-フマル酸還元酵素阻害剤をスクリーニングした結果、糸状菌FTD-0795よりハージアノピリドンを単離した。ハージアノピリドンの類縁化合物でより強力なアトペニンA5を用いてその標的酵素を検討したところ、複合体IIであることが解明されたが、寄生虫と哺乳類間の選択性は示さなかった。しかし従来の最強の複合体II阻害剤であるカルボキシンに比べて300倍以上強力な阻害活性(ウシ心臓ミトコンドリアでIC_<50>=3.6nM)を示すので、複合体II研究において非常に有望なツールになると考えられ、現在アトペニンA5を用いて複合体IIの機能解明の研究を行っている。
さらにスクリーニングを継続したところ、糸状菌FKI-1330よりグリソプレニンAを、また生薬当帰の抽出物よりデキュルシン及びデキュルシノールアンゲレートを単離した。単離化合物についてブタ回虫のNADH-フマル酸還元酵素(複合体I+II)及びウシ心臓NADH酸化酵素(複合体I+III)に対する阻害活性(IC_<50>)をそれぞれ調べたところ、グリソプレニンAではいずれも1.6μMで差がなかったが、デキュルシンでは0.6μM及び18.3μM、デキュルシノールアンゲレートでは0.9μM及び18.3μMと回虫酵素に20倍以上の選択性を示した。これらの化合物については、今後抗寄生虫活性を検討していく予定である。
また以前に発見したナフレジンについて研究を続けた結果、ナフレジンをアルカリ処理して得られる新物質ナフレジン-γを見出した。ナフレジン-γはナフレジンと同等の酵素阻害活性及び抗寄生虫活性を示し、ナフレジンの活性本体である可能性も考えられた。またナフレジンより簡単な構造であることから、全合成及び誘導体合成にも適していると考えられる。
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[Publications] Hiroko Miyadera, Kazuro Shiomi et al.: "Atpenins, potent and specific inhibitors of mitochondrial complex II(succinate-ubiquinone oxidoreductase)"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 100. 473-477 (2003)
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[Publications] Kazuro Shiomi, Satoshi Omura: "Discovery of new macrolides, In "Macrolide Antibiotics(2nd Edition), Ed.S.Omura, pp.1-56""Academic Press, San Diego. 56 (2002)
