微生物の生産するNADH-フマル酸還元酵素阻害剤の探索

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14593006
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 塩見 和朗 北里大学, 薬学部, 助教授 (40235502)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 増間 碌郎 北里大学, 生命科学研究所, 専任講師 (90219353) ; 高橋 洋子 北里大学, 生命科学研究所, 教授 (80197186)
• Keywords: NADH-フマル酸還元酵素 / 電子伝達系 / 酵素阻害剤 / 生物活性物質 / スクリーニング / 精製 / 寄生虫 / 蠕虫

Research Abstract

宿主内において独特の嫌気的エネルギー代謝を行っているブタ回虫成虫のNADH-フマル酸還元酵素阻害剤をスクリーニングした結果、Paecilomyces sp. FKI-0550と同定された糸状菌より新規物質であるパシラミノールを単離した。さらにVerticillium sp. FKI-1083株と同定された糸状菌より新規物質のバーティシピロンも単離した。単離化合物についてブタ回虫のNADH-フマル酸還元酵素(複口体I+II)及びウシ心臓NADH酸化酵素(複合体I+III+IV)に対する50%酵素阻害濃度(IC_<50>)をそれぞれ調べたところ、パシラミノールでは5.1μM及び19.8μM、バーティシピロンでは4.1nM及び56.0nMと、いずれも回虫酵素をより強く阻害した。またいずれの化合物も、20μg/mlで自由生活線虫Caenorhabditis elegansの生育を阻止することができた。特にバーティシピロンは回虫酵素を数nMの濃度で阻害し選択性も10倍以上あることから、今後の抗寄生虫活性の検討に期待している。なお、前年度に単離したグリソプレニンA、デキュルシン及びデキュルシノールアンゲレートについては、現在抗寄生虫活性を評価しているところである。
また前年度に報告したナフレジン-γについては、その全合成を達成することができた。今後は確立した全合成ルートをもとに誘導体合成を行い、より強力な活性を示すものを探していきたい。

Research Products

• [Publications] Kazuhiko Otoguro et al.: "In vitro antimalarial activities of the microbial metabolites."The Journal of Antibiotics. 56(3). 322-324 (2003)
• [Publications] Kazunobu Yamamoto et al.: "Structure elucidation of new monordens produced by Humicola sp. FO-2942."The Journal of Antibiotics. 56(6). 533-538 (2003)
• [Publications] Tohru Nagamitsu et al.: "Total synthesis of nafuredin-γ, a γ-lactone related to nafuredin with selective inhibitory activity against NADH-fumarate reductase."Tetrahedron Letters. 44(34). 6441-6444 (2003)
• [Publications] Kenichiro Nagai et al.: "Synthesis and biological activities of novel 4"-alkylidene avermectin derivatives."Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 13(22). 3943-3946 (2003)
• [Publications] 塩見和朗(共著): "生物薬品化学改訂第4版(上野芳夫,大村 智 監修)"南江堂. 374 (2003)