2002 Fiscal Year Annual Research Report

新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

Research Project

Project/Area Number	14657041
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	赤池孝章熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)
Keywords	グルタチオン / S-グルタチオレーション / MMP / NO / パーオキシナイトライト / Cysスイッチ / ニトロ化反応 / ジスルフィドSオキシド
Research Abstract	近年、血管機能が、一酸化窒素(NO)や過酸化水素などの反応性分子種によりレドックス依存的に制御されていることがわかってきた。血管組織のリモデリングは、細胞外マトリックスの分解に関わる蛋白分解酵素であるmatrix metalloproteinase (MMP)によりもたらされる。MMPは、不活性前駆体として産生され、その活性化はプロペプチドドメインに存在するconsensus motif (PRCGVPD)のCys残基の酸化によりもたらされることが知られているが、その生理学的意義は不明であった。今回我々は、NOとスーパーオキシドの反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)による全く新しいMMP活性化機構を見出した。この活性化は、生体内の主要なレドックス制御ペプチドであるグルタチオン(GSH)により巧妙に調節される。すなわち、ONOO^-は、GSHのニトロ化反応を介して、GSHとMMPのPRCGVPDとの付加反応(S-glutathiolation)をもたらし、MMPを強力に活性化することが明らかとなった。尚、この際形成されるジスルフィド結合は、これまで生体内生成が知られていなかったジスルフィドSオキシド結合であり、生理的還元反応では解離しない。一方で、ONOO^-に対して過剰なGSHは、GSH分子間での還元反応を介してONOO^-を効率よく消去し、MMPの酸化的活性化を強く抑制する。このことは、血管系において産生されるNO・活性酸素およびGSHによるレドックス反応が、MMPの活性化を調節することにより、血管リモデリングを制御していることを示唆している。

Research Products
(13 results)

All Other

All Publications (13 results)

[Publications] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 685-690 (2003)
[Publications] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin based on targeted inhibition of heme oxygenase-1 in solid tumor"Cancer Res.. (in press). (2003)
[Publications] Tanaka, S. et al.: "Antiapoptotic effect of haem oxygenase-1 induced by nitric oxide in experimental solid tumour"Br.J.Cancer. (in press). (2003)
[Publications] Alam, M.S.et al.: "Host defense role of nitric oxide in murine salmonellosis as a function of its antibacterial and antiapoptotic activities"Infect.Immun.. 70. 3130-3142 (2002)
[Publications] Okamoto, T. et al.: "S-Nitrosothiols inhibit cytokine-mediated induction of MMP-9 in airway epithelial cells"Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.. 27. 463-473 (2002)
[Publications] Wu, J.et al.: "Identification of bradykinin receptors in clinical cancer specimens and murine tumor tissues"International J.Cancer. 98. 29-35 (2002)
[Publications] Fang, J. et al.: "Tumor-targeted delivery of PEG-conjugated D-amino acid oxidase for antitumor therapy via enzymatic generation of hydrogen peroxide"Cancer Res.. 62. 3138-3143 (2002)
[Publications] Sahoo, S.K.et al.: "Pegylated zinc protoporphyrin : a water-soluble heme oxygenase inhibitor with tumor-targeting capacity"Bioconjugate Chem.. 13. 1031-1038 (2002)
[Publications] 赤池孝章: "感染症の病態を操る分子:NO-感染症におけるNOの役割"医学のあゆみ. 204(9). 702-706 (2003)
[Publications] 赤池孝章: "呼吸器疾患における酸化・ニトロ化ストレス"呼吸. 22(3)(印刷中). (2003)
[Publications] 赤池孝章: "感染症とNO"麻酔. 50(増刊). S24-S30 (2002)
[Publications] 赤池孝章: "フリーラジカルと呼吸器感染症"分子呼吸奇病. 6. 27-36 (2002)
[Publications] 赤池孝章: "NOによる感染防御と病態形成のメカニズム. 柳雄介, 植田浩次, 高月清, 西村泰治編. 感染症研究の新戦略-第25回阿蘇シンポジウム記録-"南山堂(東京). 97-105 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

Principal Investigator

赤池 孝章 熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)

Research Products

[Publications] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis"Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 685-690 (2003)

[Publications] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin based on targeted inhibition of heme oxygenase-1 in solid tumor"Cancer Res.. (in press). (2003)

[Publications] Tanaka, S. et al.: "Antiapoptotic effect of haem oxygenase-1 induced by nitric oxide in experimental solid tumour"Br.J.Cancer. (in press). (2003)

[Publications] Alam, M.S.et al.: "Host defense role of nitric oxide in murine salmonellosis as a function of its antibacterial and antiapoptotic activities"Infect.Immun.. 70. 3130-3142 (2002)

[Publications] Okamoto, T. et al.: "S-Nitrosothiols inhibit cytokine-mediated induction of MMP-9 in airway epithelial cells"Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.. 27. 463-473 (2002)

[Publications] Wu, J.et al.: "Identification of bradykinin receptors in clinical cancer specimens and murine tumor tissues"International J.Cancer. 98. 29-35 (2002)

[Publications] Fang, J. et al.: "Tumor-targeted delivery of PEG-conjugated D-amino acid oxidase for antitumor therapy via enzymatic generation of hydrogen peroxide"Cancer Res.. 62. 3138-3143 (2002)

[Publications] Sahoo, S.K.et al.: "Pegylated zinc protoporphyrin : a water-soluble heme oxygenase inhibitor with tumor-targeting capacity"Bioconjugate Chem.. 13. 1031-1038 (2002)

[Publications] 赤池孝章: "感染症の病態を操る分子:NO-感染症におけるNOの役割"医学のあゆみ. 204(9). 702-706 (2003)

[Publications] 赤池孝章: "呼吸器疾患における酸化・ニトロ化ストレス"呼吸. 22(3)(印刷中). (2003)

[Publications] 赤池孝章: "感染症とNO"麻酔. 50(増刊). S24-S30 (2002)

[Publications] 赤池孝章: "フリーラジカルと呼吸器感染症"分子呼吸奇病. 6. 27-36 (2002)

[Publications] 赤池孝章: "NOによる感染防御と病態形成のメカニズム. 柳 雄介, 植田浩次, 高月 清, 西村泰治 編. 感染症研究の新戦略-第25回阿蘇シンポジウム記録-"南山堂(東京). 97-105 (2002)

赤池孝章熊本大学, 医学部, 助教授 (20231798)

[Publications] 赤池孝章: "NOによる感染防御と病態形成のメカニズム. 柳雄介, 植田浩次, 高月清, 西村泰治編. 感染症研究の新戦略-第25回阿蘇シンポジウム記録-"南山堂(東京). 97-105 (2002)