2003 Fiscal Year Annual Research Report

新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

Research Project

Project/Area Number	14657041
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	赤池孝章熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)
Keywords	グルタチオン / S-グルタチオレーション / MMP / NO / パーオキシナイトライト / Cysスイッチ / ニトロ化反応 / ジスルフィドSオキシド
Research Abstract	近年、血管機能が、一酸化窒素(NO)や過酸化水素などの反応性分子種によりレドックス依存的に制御されていることがわかってきた。血管組織のリモデリングは、細胞外マトリックスの分解に関わる蛋白分解酵素であるmatrix metalloproteinase(MMP)によりもたらされる。MMPは、不活性前駆体として産生され、その活性化はプロペプチドドメインに存在するconsensus motif(PRCGVPD)のCys残基の酸化によりもたらされることが知られているが、その生理学的意義は不明であった。今回我々は、NOとスーパーオキシドの反応産物であるパーオキシナイトライト(ONOO^-)による全く新しいMMP活性化機構を見出した。この活性化は、生体内の主要なレドックス制御ペプチドであるグルタチオン(GSH)により巧妙に調節される。すなわち、ONOO^-は、GSHのニトロ化反応を介して、GSHとMMPのPRCGVPDとの付加反応(S-glutathiolation)をもたらし、MMPを強力に活性化することが明らかとなった。尚、この際形成されるジスルフィド結合は、これまで生体内生成が知られていなかったジスルフィドSオキシド結合であり、生理的還元反応では解離しない。さらに、本年度の研究においては、NOによる細胞内ニトロ化反応による全く新規のシグナル伝達機構が存在することがわかってきた。具体的には、NOやONOO^-が、細胞内のヌクレオチドプールのグアニンを効率よくニトロ化して、8-ニトログアノシンを生成すること、この8-ニトログアノシンが、強力なレドックス活性を介して細胞内のレドックスレベルを制御することである。このことは、細胞内ニトロ化反応が、血管機能や血管リモデリングを制御していることを示唆している。

Research Products
(12 results)

All Other

All Publications (12 results)

[Publications] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 685-690 (2003)
[Publications] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin : targeted inhibition of heme oxygenase in solid tumor."Cancer Res.. 63. 3567-3574 (2003)
[Publications] Matoba, T. et al.: "Hydrogen peroxide is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in porcine coronary microvessels."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 1224-1230 (2003)
[Publications] Sawa, T. et al.: "Superoxide generation mediated by 8-nitroguanosine, a highly redox-active nucleic acid derivative."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 311. 300-306 (2003)
[Publications] Morikawa, K. et al.: "Pivotal role of Cu,Zn-SOD in endethelium-dependent hyperpolarization."J.Clin.Invest.. 112. 1871-1879 (2003)
[Publications] Tanaka, S. et al.: "Modulation of tumor-selective vascular blood flow and extravasation by stable prostaglandin I_2 analogue, beraprost sodium."J.Drug Target.. 11. 45-51 (2003)
[Publications] Fang, J. et al.: "Enhanced chemotherapeutic effect against tumor cells by heme oxygenase inhibitor combined with anticancer agents."Int.J.Cancer. 109. 1-8 (2004)
[Publications] Sugiura, H. et al.: "Quantitative assessment of protein-bound tyrosine nitration in airway secretions from patients with inflammatory airway diseases."Free Rad.Res.. 38. 49-57 (2004)
[Publications] Okamoto, T. et al.: "Multiple contributing roles for NOS2 in LPS-induced acute airway inflammation in mice."Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.. 286. L198-L209 (2004)
[Publications] Fang, J. et al.: "Antiapoptotic role of heme oxygenase (HO) and the potential of HO as a target in anticancer treatment."Apoptosis. 9. 27-35 (2004)
[Publications] Yoshitake, J. et al.: "Nitric oxide as an endogenous mutagen for Sendai virus without antiviral activity."J.Virol.. (in press). (2004)
[Publications] Tamura, F. et al.: "Proapoptotic effect of proteolytic activation of matrix metalloproteinases by Streptococcus pyogenes thiol proteinase/Streptococcus pyrogenic exotoxin B."Infect.Immun.. (in press). (2004)

2003 Fiscal Year Annual Research Report

新しいグルタチオン誘導体の発見とそれによる蛋白質機能制御に関する研究

Principal Investigator

赤池 孝章 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)

Research Products

[Publications] Akaike, T. et al.: "8-Nitroguanosine formation in viral pneumonia and its implication for pathogenesis."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.. 100. 685-690 (2003)

[Publications] Fang, J. et al.: "In vivo antitumor activity of pegylated zinc protoporphyrin : targeted inhibition of heme oxygenase in solid tumor."Cancer Res.. 63. 3567-3574 (2003)

[Publications] Matoba, T. et al.: "Hydrogen peroxide is an endothelium-derived hyperpolarizing factor in porcine coronary microvessels."Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.. 23. 1224-1230 (2003)

[Publications] Sawa, T. et al.: "Superoxide generation mediated by 8-nitroguanosine, a highly redox-active nucleic acid derivative."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 311. 300-306 (2003)

[Publications] Morikawa, K. et al.: "Pivotal role of Cu,Zn-SOD in endethelium-dependent hyperpolarization."J.Clin.Invest.. 112. 1871-1879 (2003)

[Publications] Tanaka, S. et al.: "Modulation of tumor-selective vascular blood flow and extravasation by stable prostaglandin I_2 analogue, beraprost sodium."J.Drug Target.. 11. 45-51 (2003)

[Publications] Fang, J. et al.: "Enhanced chemotherapeutic effect against tumor cells by heme oxygenase inhibitor combined with anticancer agents."Int.J.Cancer. 109. 1-8 (2004)

[Publications] Sugiura, H. et al.: "Quantitative assessment of protein-bound tyrosine nitration in airway secretions from patients with inflammatory airway diseases."Free Rad.Res.. 38. 49-57 (2004)

[Publications] Okamoto, T. et al.: "Multiple contributing roles for NOS2 in LPS-induced acute airway inflammation in mice."Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.. 286. L198-L209 (2004)

[Publications] Fang, J. et al.: "Antiapoptotic role of heme oxygenase (HO) and the potential of HO as a target in anticancer treatment."Apoptosis. 9. 27-35 (2004)

[Publications] Yoshitake, J. et al.: "Nitric oxide as an endogenous mutagen for Sendai virus without antiviral activity."J.Virol.. (in press). (2004)

[Publications] Tamura, F. et al.: "Proapoptotic effect of proteolytic activation of matrix metalloproteinases by Streptococcus pyogenes thiol proteinase/Streptococcus pyrogenic exotoxin B."Infect.Immun.. (in press). (2004)

赤池孝章熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (20231798)