2003 Fiscal Year Annual Research Report
内分泌かく乱物質による精子形成不全と協調するタンパク質DJ-1
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14657400
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
有賀 早苗 北海道大学, 大学院・農学研究科, 教授 (90184283)
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| Keywords | DJ-1 / アンドロゲン受容体 / 内分泌攪乱物質 / 受精 / プロテアーゼ / 活性酸素 / パーキンソン氏病 / 癌遺伝子 |
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| Research Abstract |
1.DJ-1の抗酸化ストレス機能
DJ-1は過酸化水素などの活性酸素により誘導される、還元型から自己酸化されることで活性酸素を除去することがin vitro, in vivoで明らかとなった。この機能にはDJ-1のダイマー形成が必須である。6-OHDA,MPP+などの神経毒は細胞に活性酸素を誘発し酸化ストレスを起こすことで神経細胞死を起こすが、DJ-1ノックダウン細胞ではこれらに対する感受性が増加し、逆にDJ-1過剰発現細胞では抵抗性を示した。DJ-1のSUMO-1化、ダイマー形成、DJ-1プロテアーゼ能の変異体、パーキンソン病に見られるL166P変異では自己酸化能、細胞死抵抗性が欠如していた。
2.ビスフェノールAによる活性酸素誘導とそれに対応するDJ-1の誘導
ビスフェノールAはエストロゲン様活性により内分泌かく乱作用を有すると一般に考えられているが、エストロゲン活性は極めて弱く、ビスフェノールAの多様な作用機作は解明されていない。ビスフェノールA投与マウス脳、精子、培養脳、精子関連細胞では活性酸素が誘発され、それに伴ってDJ-1の酸化体と発現誘導が起こった。ビスフェノールA投与マウスはパーキンソン病様の神経細胞死が起こることが知られているが、1と合わせて酸化ストレスがビスフェノールAの1つの作用機作と考えられ、その除去にDJ-1が関与することが明らかとなった。
3.DJ-1のSUMO-1化とプロテアーゼ機能
DJ-1の130番目のリジンがSUMO-1化されることがDJ-1の全ての活性に必須である。L166P変異は過剰にSUMO-1されることで機能不全を起こしていた。一方、DJ-1はC106を活性中心としたプロテアーゼであり、その基質としてパーキンソン病で封入対を形成するPaer受容体を同定した。
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[Publications] Ariga et al.: "DJ-1, a target protein of androgen-related endocrine disrupters"Environmental Sci.. 10. 13-21 (2003)
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[Publications] Furusawa et al.: "Molecular cloning of the mouse AMY-1 gene and identification of the synergistic activation of the AMY-1 promoter by GATA-1 and Sp1"Genomics. 81. 221-233 (2003)
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[Publications] Niki et al.: "DJBP, a novel DJ-1-binding protein, negatively regulates the androgen receptor by recruiting histone deacetylase complex, and DJ-1 antagonizes this inhibition by abrogation of this complex."Mol.Cancer Res.. 1. 247-261 (2003)
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[Publications] Taira et al.: "DJ-1 plays a role in anti-oxidative stress to prevent cell death"EMBO Rep.. 5. 213-218 (2004)
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[Publications] Taira et al.: "Co-localization with DJ-1 is essential for the androgen receptor to exert its transcription activity that has been impaired by androgen-antagonists"Biol.Pharm.Bull.. 27(In press). (2004)
