エストロゲンによる心臓および脳毛細血管網構築の制御とその生理的役割に関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657413
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 佐久間 一郎 北海道大学, 医学部・歯学部附属病院, 講師 (40260393)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 裕一 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (50156361) ; 富樫 廣子 北海道大学, 大学院・医学研究科, 助教授 (20113590) ; 吉岡 充弘 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40182729)
• Keywords: エストロゲン / ラット / 冠動脈 / 脳血管 / VEGF / eNOS / 卵巣摘出 / アポトーシス

Research Abstract

卵巣摘出による閉経、および閉経後のエストロゲン補充(HRT)が、心臓と脳の毛細血管網の構築にどのような影響を及ぼすかについて、組織学的に確認するとともに、その際のエストロゲン受容体のサブタイプの関与、血管増殖因子の変化、アポトーシスの関与等について免疫組織学的、分子生物学的に検討した。
40週令の経産雌性Wistarラットを用意し、以下の群に分けた。A : sham手術群:腹部切開したのみで縫合した群。B:卵巣摘出群:両側卵巣を腹部切開により摘出し、縫合した群。C:エストロゲン補充群:卵巣摘出後、皮下に浸透圧ミニポンプを包埋して縫合し、水溶性17β-エストラジオール3μg/日を持続投与した群。4週間後にラットから心臓および脳を摘出し、総毛細血管密度、血管増殖因子とその受容体のmRNAおよび蛋白の発現、アポプトーシスのマーカー、NO合成酵素(eNOS)の発現、エストロゲン受容体(ER)サブタイプの発現、HIF (ischemia inducible factor)の発現を検索した。
卵巣摘出群では、心臓および脳において、総毛細血管密度が減少し、VEGFとその受容体KDRがmRNAおよび蛋白レベルで減少し、アポトーシスマーカーが増加し、eNOS発現が低下し、ER-βが減少した。これらの変化はエストロゲン補充により回復した。
以上から、ラットでは、エストロゲンがER-β-VEGF-KDR-eNOS系により心および脳毛細血管網を制御し、虚血を防いでいる可能性が示された。
一方、ER-αノックアウトマウス、およびER-βノックアウトマウスを用いた検討により、マウス心ではER-αが、よりVEGF-KDR-eNOS系心毛細血管網に関与することが示唆され、動物種によりERサブタイプの影響が異なるものと考えられた。

Research Products

• [Publications] Ichiro Sakuma, Akira Kitabatake: "Menopause and Cardiovascular Diseases in Women."Internal Medicine. 43(2). 151-154 (2004)
• [Publications] Subrina Jesmin, Ichiro Sakuma, Yuichi Hattori, Akira Kitabatake: "Regulatory molecules for coronary expressions of VEGF and its angiogenic receptor KDR in hypoestrogenic meddle-aged female rats."Mol Cell Biochem. in press. (2004)
• [Publications] 佐久間一郎, 林 登志雄, 秋下雅弘, 野出孝一: "心血管病とエストロゲン"分子心血管病. 4(2). 109-120 (2003)
• [Publications] 佐久間一郎, 北畠 顕: "ホルモンと長寿:女性の閉経と心血管疾患"日本内科学会雑誌. 92(9). 1690-1694 (2003)