オキサゾロマイシンの精密合成研究に基づくプロテアソーム阻害化合物の探索

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14657565
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 畑山 範 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20143000)
• Keywords: ベイリス・ヒルマン反応 / 不斉反応 / α-アミノアルデヒド / 2-ピロリトン / オキサゾロマイシン

Research Abstract

本年度も昨年度に引き続き、Streptomycesが産生する天然物であるオキサゾロマイシンのコア構造構築の方法論を確立することを目的に研究を行った。すなわち、昨年見出したα-アミノアルデヒドの分子間不斉ベイリス・ヒルマン反応に基づくルートを詳細に検討した。まず、様々なL-アミノ酸から誘導したL-N-Fmoc-α-アミノアルデヒドにβ-イソクプレイジンを触媒にヘキサフルオロイソプロピルアクリラートを反応させた。その結果、前年度のL-N-Fmoc-ロイシナールの結果と同じく、いずれの場合も>95% deの高いジアステレオ選択性でsyn生成物が生成することを見出した。この際、本反応条件下では、ラセミ化は全く起こらないことが判明した。次に、ベイリス・ヒルマン付加体の環化を種々の塩基を用いて検討したところ、テトラブチルアンモニウムフルオリドが最も良好な結果を与え、オキサゾロマイシンのコア構造構築の前駆体となる4-ヒドロキシ-3-メチレン-2-ピロリドンが高収率で生成することを見出した。さらに、種々の基質を合成し、このピロリドン合成法を系統的に調べたところ、この方法はD-N-Fmoc-α-アミノアルデヒドには適用できないが、L型基質については、一般性があることがわかった。ここにおいて、オキサゾロマイシンの全合成達成までは至らなかったが、本研究をとおしてα-アミノアルデヒドの不斉ベイリス・ヒルマン反応に基づく新たな置換ピロリドンの不斉合成法を開発できた。