2002 Fiscal Year Annual Research Report

Th1免疫応答におけるMTK1活性制御機構の解明と自己免疫疾患治療への応用

Research Project

Project/Area Number	14704029
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	武川睦寛東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)
Keywords	MAPキナーゼ / GADD45 / Th1細胞
Research Abstract	ストレス応答p38MAPK情報伝達系は免疫応答を制御する極めて重要なシグナル伝達システムであるが、その制御機構の詳細には不明な点が多い。我々はこれまでに、ヒトp38経路の主要なMAPKKKであるMTK1を単離し、さらにMTK1の制御領域に結合し、活性化因子として機能するGADD45関連分子を同定してきた。最近、GADD45-MTK1-p38を介するシグナル伝達システムがTh1細胞からのIFN-γ産生に必須であることが明らかにされている。本研究において、我々はストレス応答シグナル伝達におけるGADD45の機能ドメインを解明するため、GADD45分子全体に渡る系統的な欠失変異体を作製し、これらの変異型GADD45遺伝子を細胞に導入してMTK1との結合能およびMTK1活性化能を検討した。その結果、MTK1結合能を喪失したGADD45変異体はすべてMTK1活性化能をも失っていたが、興味深いことにMTK1への結合力は保ちながらMTK1活性化能のみを喪失した変異体が得られた。このような変異体の詳細な解析を行い、GADD45分子内でMTK1活性化に必須のアミノ酸を同定した。また、これらの変異型GADD45分子を細胞内に強制発現させると、ドミナントネガティブに機能し、正常のGADD45によるp38経路の活性化が強く抑制されることを見出した。以上の結果から、変異型GADD45分子を利用することで、Th1免疫応答を制御することが可能であると考えられた。また、TGFβによるp38経路の活性化にもGADD45β-MTK1経路が必須であることを明らかにした。さらにMTK1に結合する分子の同定を行い、MTK1のキナーゼドメインに特異的に結合する幾つかの分子を単離した。

Research Products

(9 results)

All Other

All Publications (9 results)

[Publications] Mutsuhiro Takekawa: "Smad-dependent GADD45β expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-β"The EMBO Journal. 21・23. 6473-6482 (2002)
[Publications] Hiroaki Mita: "Regulation of MTK1/MEKK4 kinase activity by its N-terminal autoinhibitory domain and GADD45 binding"Mol.Cell.Biol.. 22・13. 4544-4555 (2002)
[Publications] T Shonai: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrial membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death and Different. 9・9. 963-971 (2002)
[Publications] Miyuki Itoh: "Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by JNK-mediated phosphorylation"Mol.Endocrinol.. 16・12. 2382-2392 (2002)
[Publications] T Matsunaga: "Analysis of gene expression during maturation of immature dendritic cells derived from peripheral blood monocytes"Scand.J.Immunol.. 56・6. 593-601 (2002)
[Publications] Koji Nakamura: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurred substitution that affects substrate specificity"J.Biochem.. 132・3. 463-470 (2002)
[Publications] Shinya Mitsuhashi: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J.Biol.Chem.. 278・1. 82-88 (2003)
[Publications] 武川睦寛: "ストレス応答MAPキナーゼ"蛋白質・核酸・酵素. 47・11. 1379-1389 (2002)
[Publications] 中山一郎: "マウス・ヒトキメラ抗erbB-2抗体を用いたアポトーシス誘導機序の検討"日本分子腫瘍マーカー研究会誌. 18. 41-42 (2002)

2002 Fiscal Year Annual Research Report

Th1免疫応答におけるMTK1活性制御機構の解明と自己免疫疾患治療への応用

Principal Investigator

武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)

Research Products

[Publications] Mutsuhiro Takekawa: "Smad-dependent GADD45β expression mediates delayed activation of p38 MAP kinase by TGF-β"The EMBO Journal. 21・23. 6473-6482 (2002)

[Publications] Hiroaki Mita: "Regulation of MTK1/MEKK4 kinase activity by its N-terminal autoinhibitory domain and GADD45 binding"Mol.Cell.Biol.. 22・13. 4544-4555 (2002)

[Publications] T Shonai: "MEK/ERK pathway protects ionizing radiation-induced loss of mitochondrial membrane potential and cell death in lymphocytic leukemia cells"Cell Death and Different. 9・9. 963-971 (2002)

[Publications] Miyuki Itoh: "Nuclear export of glucocorticoid receptor is enhanced by JNK-mediated phosphorylation"Mol.Endocrinol.. 16・12. 2382-2392 (2002)

[Publications] T Matsunaga: "Analysis of gene expression during maturation of immature dendritic cells derived from peripheral blood monocytes"Scand.J.Immunol.. 56・6. 593-601 (2002)

[Publications] Koji Nakamura: "A novel low-molecular-mass dual-specificity phosphatase, LDP-2, with a naturally occurred substitution that affects substrate specificity"J.Biochem.. 132・3. 463-470 (2002)

[Publications] Shinya Mitsuhashi: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J.Biol.Chem.. 278・1. 82-88 (2003)

[Publications] 武川 睦寛: "ストレス応答MAPキナーゼ"蛋白質・核酸・酵素. 47・11. 1379-1389 (2002)

[Publications] 中山 一郎: "マウス・ヒトキメラ抗erbB-2抗体を用いたアポトーシス誘導機序の検討"日本分子腫瘍マーカー研究会誌. 18. 41-42 (2002)

武川睦寛東京大学, 医科学研究所, 助手 (30322332)

[Publications] 武川睦寛: "ストレス応答MAPキナーゼ"蛋白質・核酸・酵素. 47・11. 1379-1389 (2002)

[Publications] 中山一郎: "マウス・ヒトキメラ抗erbB-2抗体を用いたアポトーシス誘導機序の検討"日本分子腫瘍マーカー研究会誌. 18. 41-42 (2002)