Th1免疫応答におけるMTK1活性制御機構の解明と自己免疫疾患治療への応用

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14704029
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 助教授 (30322332)
• Keywords: MAPキナーゼ / GADD45 / p38 / Th1細胞

Research Abstract

ストレス応答p38MAPK情報伝達系は免疫応答の制御に不可欠なシグナル伝達システムであるが、その制御機構の詳細には不明な点が多い。我々はこれまでに、ヒトp38経路の主要なMAPKKKであるMTK1を単離し、さらにMTK1の制御領域に結合し、活性化因子として機能するGADD45関連分子を同定してきた。
本研究において我々は、GADD45分子全体に渡る系統的な欠失変異体を作製し、ストレス応答シグナル伝達におけるGADD45の機能ドメインの解明を試みた。その結果、GADD45分子内でMTK1活性化に必須のアミノ酸モチーフを同定した。また、このアミノ酸モチーフに変異を持つGADD45分子を細胞内に強制発現させると、ドミナントネガティブに機能し、正常のGADD45によるp38経路の活性化が強く抑制されることを見出した。以上の結果から、変異型GADD45分子を利用することで、Th1免疫応答を制御することが可能であると考えられた。
また、MTK1ノックアウトマウスを作製し、GADD45-MTK1経路がTh1細胞からのIFN-γ産生に必須であることを明らかにした。
さらに、MTK1の酵母ホモログであるSSK2とMAPKK(PBS2)、の特異的な分子間結合を規定するドッキングドメインを同定した。

Research Products

• [Publications] Hongbo Chi: "GADD45β/GADD45γ and MEKK4 comprise a genetic pathway mediating STAT-independent IFNγ production in T cells."The EMBO Journal. (in press). (2004)
• [Publications] Sakon Sachiko: "NF-κB inhibits TNF-induced accumulation of ROS that mediate prolonged MAPK activation and necrotic cell death."The EMBO Journal. 22・15. 3898-3909 (2003)
• [Publications] Tatebayashi Kazuo: "A docking site that determining specificity of Pbs2 MAPKK to Ssk2/Ssk22 MAPKKKs in yeast HOG pathway."The EMBO Journal. 22・14. 3624-3634 (2003)
• [Publications] Mitsuhashi Shinya: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1(PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells."Journal of Biological Chemistry. 278・1. 82-88 (2003)