前立腺癌におけるリン酸化FADDを介した新規apoptosisメカニズムに関する研究

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14770103
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 島田 啓司 奈良県立医科大学, 医学部, 助手 (90336850)
• Keywords: アポトーシス / FADD / リン酸化 / 抗癌剤

Research Abstract

本研究では細胞死受容体のadaptor分子であるFas-associated death domain (FADD)の194 serineリン酸化がもたらす抗癌剤感受性への影響とその分子メカニズムについて前立腺癌細胞を用いて解析した。
[結果]初年度の研究では、前立腺癌細胞株であるLNCaP, PC-3,DU145に野生型FADDあるいはリン酸化類似のFADDを強発現させるとetoposide誘導性c-jun-NH_2 terminal kinase (JNK)の活性化とこれに依存したアポトーシスが強く促進されること(Jpn.J. Cancer Res.,2002)、JNK活性化に依存してFas誘導性アポトーシスが活性化されることを明らかにした(Prostate,2003)。このことは、FADD194 serineのリン酸化が抗癌剤によるJNKの活性化を促進させ、Fas活性化を介する経路も加わり抗癌剤感受性を亢進させることを意味する。次年度では、前立腺癌細胞におけるMAPキナーゼ(JNK, p38,ERK)活性化に関連した抗癌剤感受性獲得のシグナル伝達について解析した。その結果、JNK活性化はBcl-2のリン酸化を誘導したり、p38とともにp53を効率良く誘導させることで、新規抗癌剤として注目されている2-methoxyestradiol (2-ME)誘導性アポトーシスを促進させることがわかった(Carcinogenesis,2003)。一方、ERKの活性化はこれら抗癌剤感受性獲得シグナルを有意に抑制し、同様の現象はビタミンA誘導体であるretinamide誘導性アボトーシスについても認められた(Mol.Carcinogen.,2002)。以上より、FADDリン酸化やこれに依存したJNKの活性化は複数のアポトーシス誘導シグナルに影響することで様々な抗癌剤の感受性を高めることが判明し、ERK活性化の阻害がその機能をさらに高めると考えられた。

Research Products

• [Publications] Nakamura, M.: "Histopathology, pathogenesis and molecular genetics in primary central nervous system lymphomas."Histol.Histopathol.. 19・1. 211-219 (2004)
• [Publications] Shimada, K.: "The molecular mechanism of sensitization to Fas-mediated apoptosis by 2-methoxyestradiol in PC3 prostate cancer cells."Mol Carcinog.. 39・1. 1-9 (2004)
• [Publications] Shimada, K.: "Androgen and the blocking of radiation-induced sensitization to Fas-mediated apoptosis through c-jun induction in prostate cancer cells."Int J Radiat Biol.. 79・6. 451-462 (2003)
• [Publications] Shimada, K.: "Roles of p38- and c-jun NH2-terminal kinase-mediated pathways in 2-methoxyestradiol-induced p53 induction and apoptosis."Carcinogenesis. 24・6. 1067-1075 (2003)
• [Publications] Shimada, K.: "c-Jun NH2-terminal kinase-dependent Fas activation contributes to etoposide-induced apoptosis in p53-mutated prostate cancer cells."Prostate. 55・4. 265-280 (2003)
• [Publications] Shimada, K.: "Requirement of c-jun for testosterone-induced sensitization to N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced apoptosis."Mol Carcinog.. 36・3. 115-122 (2003)
• [Publications] Nakamura, M.: "Novel tumor suppressor loci on 6q22-23 in primary central nervous system lymphomas."Cancer Res.. 63・4. 737-741 (2003)
• [Publications] Shimada, K.: "Phosphorylation of Fas-associated death domain contributes to enhancement of etoposide-induced apoptosis in prostate cancer cells."Jpn J Cancer Res.. 93・10. 1164-1174 (2002)
• [Publications] Shimada, K.: "Contributions of mitogen-activated protein kinase and nuclear factor kappa B to N-(4-hydroxyphenyl)retinamide-induced apoptosis in prostate cancer cells."Mol Carcinog.. 35・3. 127-137 (2002)
• [Publications] Konishi, N.: "Heterogeneous methylation and deletion patterns of the INK4a/ARF locus within prostate carcinomas."Am J Pathol.. 160・4. 1207-1214 (2002)
• [Publications] Nakamura, M.: "Frequent alterations of the p14(ARF) and p16(INK4a) genes in primary central nervous system lymphomas."Cancer Res.. 61・17. 6335-6339 (2001)
• [Publications] 島田啓司: "造血性腫瘍細胞におけるFas抵抗性獲得メカニズム"血液・腫瘍科(科学評論社). 42・6. 552-559 (2001)