無作為化臨床試験における共変量の不均衡がログランク検定のサイズに与える影響

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14770172
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 絹川 直子 九州大学, 大学病院, 助手 (20260705)
• Keywords: サイズ / 折れ線回帰 / 無作為化臨床試験 / ログランク検定 / 不均衡

Research Abstract

本研究は、例えば薬効を立証するための無作為化臨床試験において、群間での患者背景のばらつきの不均衡の程度を測る指標を考案し、その不均衡が統計解析のサイズに及ぼす影響をシミュレーションにより推定することを目的とする。
患者不均一性は、Coxの比例ハザードモデルλ(t|z)=λ_0(t) exp(β^Tz)で定義される予後指数β^Tz、すなわち対数相対ハザードの分布を用いて表わす。但し、zは共変量ベクトル、βは回帰係数ベクトル、β^Tはβの転置、λ_0(t)は時刻tでのbaseline hazard、λ(t|z)は共変量ベクトルzを与えたときの時刻tにおけるhazardである。
この方法を適応する実例として、肉眼的S_2あるいはS_3の胃癌治癒切除症例を対象に、共通の補助免疫化学療法に併用する抗癌剤をA群Tegafur、B群5-FU、C群Carmofurとした3つの治療法が生存時間に及ぼす治療効果を比較した無作為化臨床試験を検証する。漿膜面浸潤により層別化され3群に無作為に割り付けられた。解析対象は、A群227例、B群231例、C群222例である。簡単のためA、Cの2群で検証する。
昨年度定義した、群間の不均衡を表わす指数V=(H_1-H_0)/(H_1+H_0)と、それを標準化したVQを用いて、層別ログランク検定のサイズとの関係を明らかにした。但しH_1、H_0をそれぞれ治療群と対照群におけるexp(予後指数)の平均を表わし、Q^<-1>はVの標準誤差を表わす。
0.1間隔に設定したVQの絶対値に対するexactなサイズを、シミュレーションによって求めた結果を表にまとめた。例えば、予後指数の標準偏差σ=0.6でVQ=1.85ならば、サイズは9.2±0.3%と推定された。
ログランク検定のサイズは、標準化不均衡指数に依存し、標本の大きさとは独立であった。また、表にまとめた結果から、層別ログランク検定のexactなサイズは、σの値に関わらず、VQ≦1のとき5%以下で層別ログランク検定は適用可能であるが、VQ>1のとき5%を超えてしまうので、群間の不均衡を修正するために、折れ線コックス回帰法のような柔軟で有効な回帰モデルが用いられるべきであると考えられる。