ウィルス・真菌・抗酸菌肺感染症に対する肺胞マクロファージによる自然免疫―顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)および転写因子PU.1の役割―

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14770268
• Research Institution: Yamagata University
• Principal Investigator: 柴田 陽光 山形大学, 医学部, 助手 (60333978)
• Keywords: 肺胞マクロファージ / GM-CSF / PU.1 / 自然免疫 / アデノウイルス / インテグリン / PI3K

Research Abstract

肺における自然免疫において肺胞マクロファージ(AM)は中心的役割を演じている。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)はAMの終末分化に必須であると考えられている。事実、GM-CSF欠損マウスでは、AMが未分化であるため、自然免疫力が低下し細菌や真菌に対し易感染性となる。近年、転写因子であるPU.1が、AM特有の蛋白の遺伝子プロモターに作用し、AMの終末分化をもたらすことが解明された。以前、我々はGM-CSF欠損マウスにおいてPU.1が欠損していること示した。アデノウィルスは呼吸器感染症の重要な一因を占めている。GM-CSF/PU.1がこれらの感染症に対する自然免疫にどのように寄与しているかをGM-CSF欠損マウスを用いて、さらにGM-CSF欠損AM細胞株mAMとそれにPU.1を強制発現する細胞株mAM+PU.1を用いて検討した。
GM-CSF欠損マウスにおいては、アデノウィルスの肺からのクリアランスはコントロールに比し低下し、AMへの取り込みが傷害されていた。mAMとmAM+PU.1に対してアデノウイルスの取り込み能を評価したところ、PU.1強制発現にて取り込み量は著明に増大した。これよりGM-CSFはPU.1を介してウイルス取り込み能を発揮することが示された。AMへのアデノウィルスの取り込みは細胞表面のインテグリン(CD11b,CD51)によってもたらされると報告されている。CD51の発現はPU.1強制発現にて大きな変動は認めなかったが、CD11bの発現はPU.1強制発現にて著明に亢進した。さらにマクロファージの貪食にとって重要であると報告されているPI3K p110γの発現はmAMにて減少しており、PU.1強制発現にて改善した。
以上より、AMによるアデノウィルスに対する自然免疫におけるGM-CSF/PU.1の重要性が示された。

Research Products

• [Publications] Berclaz PY, Zsengeller Z, Shibata Y, et al.: "Endocytic internalization of adenovirus, nonspecific phagocytosis, and cytoskeletal organization are coordinately regulated in alveolar macrophages by GM-CSF and PU.1."Journal of Immunology. 169. 6332-6342 (2002)
• [Publications] 柴田 陽光, 佐田 誠: "肺胞マクロファージの分化機構"呼吸. 23.1. 19-24 (2004)