2002 Fiscal Year Annual Research Report
MDS患者検体および発生工学的手法を用いた白血病関連転写抑制因子TELの機能解析
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14770535
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| Research Institution | Dokkyo Medical University |
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Principal Investigator |
牧 和宏 獨協医科大学, 医学部, 助手 (50337391)
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| Keywords | TEL / MDS / 遺伝子変異 / アイソフォーム |
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| Research Abstract |
本年度は骨髄異形成症候群各病型における転写因子TELの遺伝子変異およびmRNAアイソフォームの発現パターンの差異についての検討を行った。用いた検体は、RA 6例、CMMoL 2例、RAEB 2例、MDS/leukemia 7例であり、蛋白結合領域であるHLHドメインおよびDNA結合領域であるETSドメインを対象に遺伝子変異の有無を検討したが、遺伝子変異を認めなかった。次に、DNA結合領域であるETSドメインのアイソフォームの発現パターンをRT-PCR法で検討した。すべての検体に野生型TELの発現が確認されたが、白血病へ進展した症例においてはETSドメインをすべてあるいは部分的に欠いたアイソフォーム(エクソン6および7を欠失したアイソフォーム(Δ6+7)及びエクソン7を欠失したアイソフォーム(Δ7))が強く発現しており、これらのアイソフォームが骨髄異形成症候群の進展に関与している可能性が示唆された。ETSプロモーターを用いたレポーター・アッセイにより、これらのアイソフォームはETS結合部位を介する転写抑制能を示さず、野生型TELの転写抑制能に対してドミナント・ネガティブに作用することが明らかになった。アイソフォームは野生型TELとヘテロダイマーを形成するが、DNA結合能を失っており、かつ、細胞質に局在していた。さらに、これらのアイソフォームはMEL細胞の赤芽球分化を抑制し、H-RASで形質転換したNIH3T3細胞に対する増殖抑制効果も消失していた。
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[Publications] Izutsu, K.: "The t(3;21) fusion product, AML1/Evi-1, blocks AML1-induced transactivation by recruiting CtBP"Oncogene. 21. 2395-2703 (2002)
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[Publications] Tsurumi, S.: "N-ras and p53 gene mutations in Japanese patients with myeloproliferative disorders"Am J Hematol. 71. 131-133 (2002)
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[Publications] Arai, H.: "Functional regulation of TEL by p38-induced phosphorylation"Biochem Biophys Res Comm. 299. 116-125 (2002)
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[Publications] Imai, Y.: "Mutational analyses of the AML1 gene in patients with myelodysplastic syndrome"Leuk & Lymph. 43. 617-621 (2002)
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[Publications] Waga, K.: "Leukemia-related transcription factor TEL accelerates differentiation of Friend erythroleukemia cells"Oncogene. 22. 59-68 (2003)
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[Publications] Nakamura, F.: "Monocytic leukemia with CALM/AF10 rearrangement showing mediastinal emphysema"Am J Hematol. 72. 138-142 (2003)
