2002 Fiscal Year Annual Research Report
発生工学的手法を用いた蛋白尿発症の分子機構解明と新しい腎炎・腎症治療法の開発
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14770567
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| Research Institution | Research Institute for Production Development |
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Principal Investigator |
菅波 孝祥 財団法人生産開発科学研究所, 成人病科学研究室, 研究員 (50343752)
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| Keywords | 糸球体上皮細胞 / 蛋白尿 / CTGF / Cyr61 / プロスタグランジンE / EP1 / MAPキナーゼ |
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| Research Abstract |
蛋白尿発症のメカニズムの解明を目的として、糸球体上皮細胞(podocyte)を標的に研究を行い、以下の研究成果を得た。
1.培養podocyteの細胞骨格構築、細胞外基質産生に関する細胞内シグナルの解析
糖尿病性腎症や慢性腎炎などの蛋白尿出現時には、podocyteの形態変化(足突起の癒合)や細胞外基質の過剰産生(糸球体基底膜の肥厚)が認められる。今回我々は、transforming growth factor-β刺激による細胞外基質産生にconnective tissue growth factor(CTGF)の誘導やMAPキナーゼ系(ERK, p38 MAPK)の活性化が重要であることを培養podocyteを用いて明らかにした。また、酸化ストレスによるactin再構成においても、MAPキナーゼ系(ERK, JNK, P38 MAPK)が関与することを見出した。現在、podocyte傷害ネフローゼ症侯群モデル(アドリアマイシン腎症)において、MAPキナーゼ阻害薬が蛋白尿に及ぼす効果を検討中である。
2.podocyte特異的cystein-rich protein 61(Cyr61), CTGF過剰発現マウスの作製と解析
podocyteの傷害が蛋白尿の発症や糸球体硬化につながる一方で、糸球体再生モデル(Thy-1腎炎)では、podocyteが糸球体の再生・修復に重要な働きを果たすことが想定されている。そこで、podocyte特異的(subtraction法)で、かつ糸球体再生時に発現亢進(reverse Northern blot法)する遺伝子のスクリーニングを行った。このうち、胎生期の血管形成に不可欠な因子であるCyr61に注目して、メサンギウム細胞の遊走、接着抑制作用をin vitroで明らかにした。さらに、nephrin遺伝子プロモーターの下流にマウスCyr61 cDNAを連結して、podocyte特異的にCyr61を過剰発現するトランスジェニックマウスを作製した。また、同様にCTGF過剰発現マウスも作製した。現在、両者ともfounderが誕生し、lineの確立を行っている。
3.糖尿病性腎症モデルにおけるプロスタグランジンE受容体EP1特異的阻害薬(EP1A)の効果の検討
1型糖尿病性腎症モデル(ストレプトゾトシン誘発糖尿病)ラットおよびマウスにおいて、EP1Aの投与は、血糖値や血圧に明らかな影響を及ぼすことなく、著明な蛋白尿減少効果を示し、種を超えた有効性が明らかとなった。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Kazutomo Sawai: "Angiogenic protein Cyr61 is expressed by podocytes in anti-Thy-1 glomerulonephritis"Journal of the American Society of Nephrology. (発表予定). (2003)
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[Publications] Hisashi Makino: "Prevention of diabetic nephropathy in rats by prostaglandin E receptor EP1-selective antagonist"Journal of the American Society of Nephrology. 13(7). 1757-1765 (2002)
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[Publications] Akihiro Yoshimoto: "Plasma ghrelin and desacyl ghrelin concentration in renal failure"Journal of the American Society of Nephrology. 13(11). 2748-2752 (2002)
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[Publications] Hideki Yokoi: "Role of connective tissue growth factor in fibronectin expression and tubulointerstitial fibrosis"American Journal of Physiology Renal Physiology. 282(5). F933-F942 (2002)
