核内レセプターLRH-1、SHP、FXRによる副腎皮質ステロイド産生調節

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14770586
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 栗原 勲 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (90338038)
• Keywords: 核内受容体 / 副腎皮質ステロイド / 胆汁酸代謝

Research Abstract

副腎皮質ステロイド産生に重要な作用を有する転写因子SF-1と類縁構造をもつオーファンレセプターLRH-1は、肝臓に高い発現をもち、胆汁酸代謝に大きく関与するが、副腎にも発現していることがRT-PCR法により確認された。我々は、さらにLRH-1の副腎における機能を解析するために、副腎皮質由来の株化細胞であるH295R細胞に種々の副腎皮質ステロイド合成酵素のレポーター遺伝子を発現させ、LRH-1の共発現によるレポーター転写活性の変化を観察した。LRH-1は、11β水酸化酵素および17α水酸化酵素いずれに対しても、その転写活性を増強することが確認され、その程度はSF-1による転写活性の増強と同程度であった。11β水酸化酵素のレポーター遺伝子におけるSF-1の転写増強は、Ad5領域を介して作用することがすでに知られているが、そのAd5領域に変異を加えると、LRH-1による転写増強も消失することから、LRH-1の作用もAd5領域を介することが示唆された。現在、EMSA法によりLRH-1のAd5領域への結合を検討している。また、そのLRH-1による副腎皮質ステロイド合成酵素の転写増強は、同時に共発現させたSHP、FXRにより修飾を受けることも確認された。FXRは近年、胆汁酸がリガンドであることが発見された核内レセプターであり、胆汁酸による副腎皮質ホルモン分泌調節の臨床応用への可能性が示唆された。今後、SHP、FXRによる副腎皮質ステロイド合成への影響についても詳細に検討していく予定である。

Research Products

• [Publications] Isao Kurihara et al.: "Expression and regulation of nuclear receptor coactivators in glucocorticoid action"Molecular and Cellular Endocrinology. 189. 181-189 (2002)
• [Publications] Isao Kurihara et al.: "A RING finger protein CIP-2 is a novel regulator of COUP-TF action in the adrenal cortex"Endocrine Research. 28(4). 581 (2002)
• [Publications] Hirotaka Shibata et al.: "Nuclear receptors and co-regulators in adrenal tumors"Hormone Research. 59(Sup.1). 85-93 (2003)
• [Publications] Sakiko Kobayashi et al.: "CIP-1 is a novel corepressor for nuclear receptor COUP-TF : a potential negative regulator in adrenal steroidogenesis"Endocrine Research. 28(4). 579 (2002)
• [Publications] 柴田 洋孝, 他: "原発性アルドステロン症における尿中 18-ハイドロキシコルチゾール"臨床内分泌代謝 Update Proceedings. 78(Suppl). 80-83 (2002)