急性肺障害・ARSDの発症及び治癒機転におけるアポトーシスの役割

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14770784
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 北村 佳博 京都府立医科大学, 医学部, 助手 (80336750)
• Keywords: 急性肺傷害 / ALI / LPS / アポトーシス / Fas / FasL / lpr / gld

Research Abstract

急性肺障害・ARDSは、未だ致死率が高く、病態も不明な点が多く、特異的な治療法が確立していないのが現状であり、その成因を明らかにし、有効な治療法を見出すことが急務である。急性肺障害・ARDSにおいて、好中球及びマクロファージが重要な役割を果たしているのは明らかであるが、急性肺障害が発症する機転や遷延する機序は、不明な点が多い。急性肺障害・ARDSの発症・遷延には、アポトーシスの制御の破綻が関連しているという仮説で実験を進めた。過去の実験において、Fas/FasLの過剰な発現が、肺障害の一因となっていることを明らかにしてきたが、マウスのLPS気管内投与モデル急性肺障害において、肺胞洗浄液及び血中からsFasLが高値であることを新たに確認し、Fas/FasL系の関与を確認した。1prマウス・gldマウスの同モデルにおいて、肺障害はむしろ強くなった。肺胞に遊走した活性化好中球のアポトーシスの遅延を認め、それが大きな原因であると考えられた。肺障害の制御には単純にFas/FasL系を抑制しても無効であり、時期によって肺障害に促進的に働く場合と、炎症を終結させることにより抑制的に働く場合があると推定された。平成15年度は当初の予定通り、wild typeとの差異の解析、各種抗体(抗Fas抗体・抗MIP2抗体など)や各種サイトカイン(IL10など)及びアポトーシスを阻止するcaspase阻害薬を、時期を変えて投与し、その反応差異を解析することにより、急性期から後期におけるそれぞれの段階でのアポトーシスの役割を明らかにする。その結果により、それぞれの時期における制御法を見出し、治療法を見出すことを目標とする。