生体膜透過性ペプチド誘導体を配位子とするインスリン様バナジウム錯体の設計と評価

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14771344
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 安井 裕之 京都薬科大学, 代謝分析学教室, 助手 (20278443)
• Keywords: バナジル錯体 / インスリン様活性 / 抗糖尿病薬 / 脂肪細胞 / ケミカル・スペシエーション / 体内動態 / 消化管吸収 / BCM-ESR

Research Abstract

今年度は、(1)バナジル錯体の合成、物性測定および脂肪細胞を用いたインスリン様活性の評価、続いて(2)in situ消化管を用いた吸収性の評価を中心に検討した。第一段階として、ペプチド性配位子の構成要素となるアミノ酸を検索した。グリシン、N-メチルグリシン(ザルコシン)、アラニン、バリン、メチオニン、プロリン、ヒスチジン、チロシンの8種類についてアミノ基のNをエチレンで架橋したエチレンビスアミノ酸誘導体を合成し、これらを配位子として4価バナジウム(バナジル)錯体を合成した。エピネフリン刺激によるラット脂肪細胞からの遊離脂肪酸放出に対する抑制効果を指標としたin vitroにおけるインスリン様活性は、ビスグリシン錯体が最も高く、続いてビスザルコシン錯体、ビスアラニン錯体の順であり、イオン性分子である硫酸バナジウムより強い活性を示した化合物は以上の3つであった。インスリン様活性と錯体の物性(分配係数、pKa、酸化還元電位、安定度定数)との関係を調べたところ、これらの3つの錯体は、予想に反して分配係数は小さかったが、中間的な安定度定数を有していた。これより、錯体の疎水性を上昇させて細胞内取り込みを促進させるだけで有効な活性に結びつくとは限らず、錯体の安定度定数、すなわち、細胞内でバナジルイオンが配位子から解離することが強いインスリン活性を発揮するために必要であると分かった。続いて、消化管吸収性について調べたところ、in vitroで強いインスリン様活性を示した3つの錯体の吸収率は非常に低く、これは低い分配係数に関係していると考えた。また、トランスポーターを介した吸収だけでなく、中性分子としての受動拡散を介した吸収によっても、錯体の体内移行性を高められることが分かった。最も重要な点は、上皮細胞内における錯体の安定性であると分かった。以上の検討から、経口投与により有効な血糖降下作用を発揮するバナジル錯体を開発するためには、中間的な安定度定数(N_2O_2配位型)および分配係数を有した中性分子を設計する必要性を見出すことができた。来年度は、最も有効なバナジル錯体をの開発を目標として、今年度に得られた知見にもとづいて更に検討を継続する予定である。

Research Products

• [Publications] T.Moriwaki, H.Yasui, Y.Shigemoto, H.N.Yoshida: "A recirculatory model for local absorption and disposition of ciprofloxacin by measuring portal and systemic blood"Journal of Pharmaceutical Science. 91・1. 196-205 (2002)
• [Publications] H.Sakurai, Y.Kojima, Y.Yoshikawa, K.Kawabe, H.Yasui: "Antidiabetic vanadium (IV) and ZinC(II) complexes"Coordination Chemical Review. 226. 187-198 (2002)
• [Publications] J.Fugono, H.Yasui, H.Sakurai: "Enteric-coating capsulation of insulinomimetic vanadyl sulfute enhances bioavailability of vanadyl species in rots"Journal of Pharmacy and Pharmacology. 54. 611-615 (2002)
• [Publications] H.Yasui, A.Tamura, T.Takino, H.Sakurai: "Structure-dependent metallokinetics of antidiabetic vanadyl-picolinate complexes in rats"Journal of Inorganic Biochemistry. 91・1. 327-338 (2002)
• [Publications] J.Fugono, K.Fujimoto, H.Yasui, K.Kuwabe et al.: "Improvement of type 2 diabetes in GK rats by orally administered Zinc (II) complexes demonstrated by PK study"Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 17・4. 340-347 (2002)
• [Publications] H.Sakurai, A.Tamura, J.Fugono, H.Yasui, T.Kiss: "New antidiabetic vanadyl-pyridone complexes : effect of equivalent transformation of coordinating atom in the ligand"Coordination Chemical Review. (印刷中). (2003)
• [Publications] T.Moriwaki, H.Yasui, A.Yamamoto: "A recirculatory model with enterohepatic circulation by measuring portal and systemic blood concentration difference"Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. (印刷中). (2003)
• [Publications] H.Sakurai, H.Yasui, Y.Adachi: "The therapeutic potential of vanadium complexes in the treatment of diabetes mellitus"Expert Opinion. (印刷中). (2003)
• [Publications] H.Sakurai, J.Fugono, H.Yasui: "Pharmacokinetic study and trial for preparation of enteric-coated capsule containing insulinomimetic conadyl"Mini Rewiew in Medicinal Chemistry. (印刷中). (2003)
• [Publications] H.Sakurai, H.Yasui: "Structure-activity relationship of insulinomimetic vanadyl-picolinate complexes in view of theirclinicaluse"Journal of trace elements in experimental medicine. (印刷中). (2003)
• [Publications] 安井 裕之, 桜井 弘: "臨床からみる生体元素シリーズ2巻「糖尿病と生体元素」"学会センター関西/日本学会事務センター. 14 (2003)