生体膜透過性ペプチド誘導体を配位子とするインスリン様バナジウム錯体の設計と評価

2003 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14771344
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 安井 裕之 京都薬科大学, 薬学部, 助教授 (20278443)
• Keywords: バナジル錯体 / インスリン様活性 / 抗糖尿病薬 / 脂肪細胞 / ケミカル・スペシエーション / 体内動態 / 消化管吸収 / BCM-ESR

Research Abstract

今年度は、(1)ピコリン酸もしくはマルトール誘導体をリード配位子とした新しいバナジル錯体の合成、続いて(2)バナジル錯体のインスリン様作用の評価と構造活性相関性、最後に(3)in vivoにおけるラット消化管吸収評価法の開発を中心に検討した。第一段階として、N_2O_2もしくはO_4配位形式の錯体を合成するため、ピコリン酸もしくはマルトールをリード化合物とし、疎水性増大効果にもとづいて細胞内取り込みを促進させ、かつ、小腸粘膜からの吸収を上昇させるようにアリル基を導入した新規配位子を合成し、続いて、バナジルイオンと反応させて錯体を合成した。得られた12種類の錯体の物理化学的特性を評価するとともに、化学構造を推定した。第二段階として、新たに合成された錯体について、エピネフリン刺激によるラット脂肪細胞からの遊離脂肪酸放出に対する抑制効果を指標としたin vitroにおけるインスリン様活性を評価し、IC_<50>値を指標として構造活性相関性について考察した。その結果、各錯体のインスリン様活性を決定する重要な物性パラメータはLogP値であると分かった。ここで、各錯体のLogP値は水/クロロホルム系から評価した数値を用いた。以上より、中間的な同じ安定度定数(N_2O_2もしくはO_4配位型)を有した中性錯体の場合、受動拡散を介した膜透過によって細胞内へ取り込まれるため、アリル基導入による錯体の疎水性増大(LogPの上昇)がインスリン様活性の上昇に結びつくと分かった。第三段階として、錯体の消化管粘膜透過性については、培養細胞もしくはin situラット消化管を用いた方法では正確に評価できないことが分かったため、in vivoにおける直接的な消化管吸収解析法を開発した。これは、門脈血と循環血を同時に採取して両サンプル間の薬物濃度差から吸収性を評価する新規動態解析法である。本方法を用いて、各錯体の消化管吸収特性の検討は、現在継続中である。最終的には、粘膜透過性に対する疎水性基導入による促進効果の定量的評価にもとづいて、Bioavailabilityを指標とした構造-消化管吸収相関性について考察し、経口投与により有効性を発揮するための最適な錯体構造を決定する予定である。

Research Products

• [Publications] T.Moriwaki, H.Yasui, A.Yamamoto: "A recirculatory model with enterohepatic circulation by measuring portal and systemic blood concentration..."J.Pharmacokinet.Pharmacodyn.. 30. 119-144 (2003)
• [Publications] H.Yasui, Y.Kunori, H.Sakurai: "Specific binding of vanadyl ion (VO^<2+>) with thiolate of the cysteine-34 residue in serum albumin..."Chem.Lett.. 32. 1032-1033 (2003)
• [Publications] H.Sakurai, A.Tamura, J.Fugomo, H.Yasui, K.Kiss: "New antidiabetic vanadyl-pyridone complexes : effect of equivalent transformation of coordinating..."Coord.Chem.Rev.. 245. 31-37 (2003)
• [Publications] H.Yasui, H.Sakurai: "Age-dependent generation of reactive oxygen species in the skin of live hairless rats exposed to UVA light"Exper.Dermatol.. 12. 655-661 (2003)
• [Publications] H.Nishimura, H.Yasui, H.Sakurai: "Suppressive effects of zinc compounds against UVA-induced reactive oxygen species (AOS) in the skin..."Biomed.Res. Trace Elements. 14. 239-242 (2003)
• [Publications] 大林恵, 岡野由利, 正木仁, 吉川豊, 小嶋良種, 安中裕之, 桜井弘: "短時間Zn^<2+>暴露によるUVB誘導HaCaT細胞傷害緩和作用"Biomed.Res. Trace Elements. 14. 297-301 (2003)
• [Publications] H.Sakurai, H.Yasui, Y.Adachi: "The therapeutic potential of insulin-mimetic vanadium complexes"Expert.Opin.Investig. Drugs. 12. 1159-1203 (2003)
• [Publications] H.Sakurai, H.Yasui, K.Nishino, M.Nishimura: "Protective effect of zinc ion on ultra violet light-induced skin damage : Studies on imaging ROS"Biomed.Res. Trace Elements. 14. 17-21 (2003)
• [Publications] H.Sakurai, H.Yasui: "Structure-activity relationship of insulinomimetic vanadyle-picolinate complexes in view of their clinical"J. Trace Elements in Exper.Med.. 16. 269-280 (2003)
• [Publications] Y.Adachi, I.Motomura, R.Ueda, H.Yasui, A.Kiyomasu et al.: "The physiological effects of the undercurrent water from Mt.Fuji on type 2 diabetic KK-A^y mice"Biomed.Res. Trace Elements. 15. 76-78 (2004)
• [Publications] H.Sakurai, J.Fugono, H.Yasui: "Pharmacokinetic Study and Trial for Preparation of Enteric-Coated Capsule containing Insulinomimetic"Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 4. 41-48 (2004)
• [Publications] H.Sakurai, T.Inohara, Y.Adachi, K.Kawabe, H.Yasui, J.Takada: "A new candidate for insulinomimetic vanadium complex : synergism of oxovanadium (IV) porphyrin"Bioorg.Med.Chem.Lett.. 14. 1096-1096 (2004)
• [Publications] 安井裕之, 桜井 弘: "臨床からみる生体元素シリーズ第2巻「糖尿病と生体元素」第7章「糖尿病とマンガン」"日本学会事務センター. 14 (2003)