2002 Fiscal Year Annual Research Report
DNA修復遺伝子異常によって生じる脳神経細胞死と神経病態発症メカニズムの解析
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14780580
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
榎戸 靖 国立精神・神経センター, 神経研究所・遺伝子工学研究部, 室長 (90263326)
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| Keywords | DNAダメージ / 塩基除去修復 / 小脳 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
DNA修復遺伝子異常を原因とするヒト神経疾患の解明を目指し、ヒト色素性乾皮症ならびにコケイン症侯群モデルマウスの病態解析を行った。これまで疾患モデルマウスを使った実験により、XPA^<-/->CBS^<-/->マウスはヒトで見られる神経症状と極めて類似の行動異常ならびに発達異常の表現系を示すことを明らかとした。これらの結果は、ヌクレオチド除去修復遺伝子が脳神経系細胞の分化・増殖および生存維持に関与していることを示している。
今回、近年特に注目されている酸化的DNAダメージとヌクレオチド除去修復異常の神経疾患発症機構との関連を検証するため、酸化的DNAダメージのマーカーである8-オキソグアニンの蓄積量をそれらに特異的な抗体を用い、発達過程の小脳に注目して観察した。その結果、XPA^<-/->CBS^<-/->マウス小脳顆粒細胞では正常マウスに比べ8-オキソグアニンの蓄積量が上昇している様子が観察された。一方蓄積の見られる細胞群ではアポトーシスによるニューロン死が併せて観察された。
以上の結果は、DNA修復系がこれまで考えられてきた脳神経系の老化のみならず、発生過程にとっても重要な役割を演じていることを示すものであった。また、今後ヌクレオチド除去修復異常による神経疾患の治療法を考える上でも酸化的DNAダメージの軽減が重要な標的となることが予想される。現在、DNAダメージによる様々な神経疾患への関与を調べるために、アルツハイマー病モデルマウスであるAPPトランスジェニックマウスとXPA^<-/->CBS^<-/->マウスとの交配を行いそれぞれの個体レベルでの解析を行う予定である。
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[Publications] Nishimura I. et al.: "Upregulation and anti-apoptotic role of endogenous Alzheimer amyloid precursor protein in dorsal root ganglion neurons"Experimental Cell Research. (2003)
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[Publications] Enokido Y. et al.: "PQBP-1 increases vulnerability and represses transcription in primary cerebellar neurons"Biochem. Biophys. Res. Commun.. 294. 268-271 (2002)
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[Publications] Okazawa H. et al.: "Interaction between mutant ataxin-1 and PQBP-1 affects transcription and cell death"Neuron. 34. 701-713 (2002)
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[Publications] Enokido Y.: "DNA修復機構と神経発生"Clinical Neuroscience. 20巻10号. 1090-1091 (2002)
