2015 Fiscal Year Annual Research Report

シアリダーゼの共有結合阻害を指向した抗インフルエンザ薬の開発

Research Project

Project/Area Number	14F04392
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	清田洋正岡山大学, 環境生命科学研究科, 教授 (30234397)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	VAVRICKA CHRISTOPHER 岡山大学, 環境生命科学研究科, 外国人特別研究員
Project Period (FY)	2014-04-25 – 2017-03-31
Keywords	シアル酸 / シアリダーゼ / インフルエンザ / 酵素阻害剤 / 誘導体
Outline of Annual Research Achievements	新規なインフルエンザ治療薬の開発は、世界的なパンデミックに備えるために極めて重要な課題である。これまで、ウィルスの出芽段階で働くシアリダーゼを標的とする創薬が展開され、タミフルやリレンザなどが上市されてきたが、異常行動や耐性ウィルスの出現などの問題から、新規薬剤リードの開発が急務となっている。2α,3α-ジフルオロシアル酸は、インフルエンザ・シアリダーゼの活性中心で重要な機能を持つTyr406残基と共有結合を形成する、従来の拮抗阻害型薬剤とは異なる機構で働く化合物である。本年度は、シアル酸を出発原料とする合成経路を利用して、シアル酸のカルボキシ基を他の置換基で置換した誘導体の合成に成功した。これら化合物は、予備的な試験で種々のシアリダーゼに対して阻害活性を示した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason シアル酸誘導体については、カルボキシ基について二通りの代替置換基を持つ化合物の合成を進めている。一方（Ａ）は、比較的順調に進み、シアリダーゼ阻害活性試験を行うまで成果をあげることができた。他方（Ｂ）については、現在鍵段階の検討中であるが、重要中間体についてシアリダーゼ阻害活性試験を行い、従来とは異なるデータを得ることが出来た。
Strategy for Future Research Activity	誘導体（Ｂ）について、鍵段階の検討（二重結合の導入およびフッ素化）を行い、目的物に導く。誘導体（Ａ）についても更なる誘導化・プロドラッグ化を行う。インフルエンザウィルスに加えて、他の微生物由来のシアリダーゼについても阻害活性試験を行い、総合的に有効な薬剤リードを見出す。