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2014 Fiscal Year Annual Research Report

炎症性疾患・感染における細胞外HMGB1役割

Research Project

Project/Area Number 14F04416
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

谷口 維紹  東京大学, 生産技術研究所, 特任教授 (50133616)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) AN Jianbo  東京大学, 生産技術研究所, 外国人特別研究員
Project Period (FY) 2014-04-25 – 2017-03-31
KeywordsHMGB1 / 炎症 / 敗血症ショック / サイトカイン / 好中球細胞
Outline of Annual Research Achievements

近年、細胞外に放出されたHMGB1分子は、敗血症など様々な炎症性疾患の病態の増悪に関与すると考えられており、我々は、作製したHMGB1コンディショナルノックアウトマウス(Hmgb1 cKO)を用いて、炎症性疾患におけるHMGB1の役割を明らかにすることを目的とし、解析を進めている。
これまでの解析から、タモキシフェン誘導性の全身性Hmgb1 cKOを用いて、LPS誘導性敗血症ショックを行ったところ、野生型マウスと比較し、Hmgb1 cKOでは血中のHMGB1レベルが有意に抑制されると同時に、致死性ショックに抵抗性を示すという予備知見を得た。しかしながら、Hmgb1 cKOマウスでは炎症性サイトカインやケモカインの産生量には異常は見られなかった。一方、Hmgb1 cKOマウスにおいて、好中球を代表とする白血球細胞の各組織への早期遊走に異常があることが分かり、HMGB1は好中球などの炎症性細胞の遊走・浸潤を促進する機能があることが示唆された。
Hmgb1 cKOマウスにおける好中球細胞の炎症部位への集積が少ないという異常は、HMGB1を欠失させたことによる好中球細胞自体の異常であることが考えられた。そこで、野生型とHmgb1 cKOマウスの好中球細胞を骨髄から収穫し、好中球遊走に関わる遺伝子発現と細胞遊走能の検討を行った。Hmgb1 cKO由来の好中球細胞を調べたところ、HMGB1の発現量は有意に抑制されていることを確認した。しかしながら、Hmgb1 cKO由来の好中球細胞では、好中球細胞特異的マーカー及び細胞遊走に関わるケモカイン受容体遺伝子の発現に異常は見られなかった。さらに、様々なケモカイン分子に対する細胞遊走能も正常であることが確認された。HMGB1がどのように好中球の遊走に関与しているのか、現在その詳細を解析中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

近年、自然免疫応答において、また炎症が関与する病態において、重要な役割を果たすことが示唆されているHMGB(High-mobility group box)ファミリーだが、特に細胞外に放出されたHMGB1は、様々な炎症性疾患の病態の増悪に関与すると考えられており、実際、抗HMGB1中和抗体はこれらの病態を顕著に抑制できることが報告されている。従って、細胞外に放出されたHMGB1の炎症における役割について詳細を明らかにすることは、これらの炎症病態を抑制する分子基盤を確立することに重要であると考えられる。しかしながら、Hmgb1遺伝子欠損マウスが生後致死性を示すため、個体レベルでの、さらには炎症性疾患における役割については解析が為されていない。
そこで、我々の研究室において、Hmgb1コンディショナルノックアウトマウス(Hmgb1 cKO)が作製された。我々は独自に作製したHmgb1 cKOを用いて、マウス炎症性疾患モデルにおけるHMGB1の役割を明らかにすることを目的とした。
我々はタモキシフェン誘導性の全身性Hmgb1 cKOを用いて、LPS誘導性敗血症ショックを行ったところ、野生型マウスと比較し、Hmgb1 cKOは致死性ショックへ抵抗性を示すことを見出した。さらに、HMGB1は好中球などの炎症性細胞の遊走・浸潤を促進する機能があることが示唆された。現在、HMGB1と好中球の遊走との関係について解析を進めている。
これまで、実験進行に必要である遺伝子改変マウスが十分に確保でき、また、実験試料に支障がなく、当初の計画通りの実験を遂行している。これらのことから、本研究は順調に進展しているものと考えられる。

Strategy for Future Research Activity

細胞外HMGB1の好中球等の白血球細胞遊走・浸潤における機能について引き続き検討を行う。今までの結果から、HMGB1は好中球に直接機能するのではなく、間接的に作用していることが考えられる。今後、HMGB1の作用について、受容体の同定を含め、マイクロアレイ解析、分子生物学的手法、種々の遺伝子欠損マウスを用いて明らかにする。
一方、細胞外HMGB1は様々ながんの発生及び転移に深く関わることが報告されている。これまでHmgb1 cKOを用いた結果から、HMGB1は炎症を促進する機能が示唆され、今後マウスがん発症、転移モデルを用いて、それらにおけるHMGB1の役割を検討する予定である。
今年度の研究経費に関して、同じく欠損マウスを用いた検討が必須なため、マウスの飼育費用および解析費用が必要となる。また、消耗品に関しては、細胞培養用の血清、培地および試薬をはじめ、DNA 及びRNA精製試薬、RT-PCR 用酵素・試薬、抗体などが不可欠となる。さらに、HMGB1分子機能の解析のため、マイクロアレイ解析費用を消耗品費として計上している。

  • Research Products

    (11 results)

All 2014 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 7 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Nucleic acid sensing and beyond: virtues and vices of HMGB1.2014

    • Author(s)
      Yanai H, Taniguchi T.
    • Journal Title

      J. Intern. Med.

      Volume: 276 Pages: 444-453

    • DOI

      10.1111/joim.12285

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Recognition of tumor cells by Dectin-1 orchestrates innate immune cells for anti-tumor responses.2014

    • Author(s)
      Chiba S, Ikushima H, Ueki H, Yanai H, Kimura Y, Hangai S, Nishio J, Negishi H, Tamura T, Saijo S, Iwakura Y, Taniguchi T.
    • Journal Title

      eLife

      Volume: 3 Pages: 1-20

    • DOI

      10.7554/eLife.04177

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Apoptotic Caspases Prevent the Induction of Type I Interferons by Mitochondrial DNA.2014

    • Author(s)
      Rongvaux A., Jackson R., Harman C.C., Li T., West A.P, de Zoete M.R., Wu Y., Yordy B., Lakhani S.A., Kuan C., Taniguchi T., Shadel G.S., Chen Z.J., Iwasaki A., Flavell R.A.
    • Journal Title

      Cell

      Volume: 159 Pages: 1563-1577

    • DOI

      10.1016/j.cell.2014.11.037

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] From the discovery of a cytokine family into the realms of immunity and oncogenesis2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      7th Annual Cancer Symposium sponsored by the Cancer Center at Beth Israel Deaconess Medical Center
    • Place of Presentation
      MA, USA
    • Year and Date
      2014-11-18
    • Invited
  • [Presentation] Innate recognition of self-derived molecules in the regulation of inflammation and anti-tumor immunity2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      Cell symposia, Hallmarks of Cancer, Asia
    • Place of Presentation
      Beijing, China
    • Year and Date
      2014-11-09 – 2014-11-11
    • Invited
  • [Presentation] Innate recognition of self-derived molecules in inflammation and cancer2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      第73回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      神奈川県
    • Year and Date
      2014-09-26
    • Invited
  • [Presentation] 炎症とがんの制御を担う自然免疫系調節分子群2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      第42回日本臨床免疫学会総会
    • Place of Presentation
      東京都
    • Year and Date
      2014-09-26
    • Invited
  • [Presentation] Innate receptor signaling and IRF family transcription factors in anti-tumor responses2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      13th International Symposium on Dendritic Cells
    • Place of Presentation
      Tours, France
    • Year and Date
      2014-09-17
    • Invited
  • [Presentation] Self and non-self in the innate immune system; HMGB1 and CLR family in inflammation and anti-tumor immunity2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Asia Conferences, Frontiers of Immunology in Health and Diseases
    • Place of Presentation
      Suzhou, China
    • Year and Date
      2014-09-02 – 2014-09-06
    • Invited
  • [Presentation] 自然免疫系における自己・非自己の識別;がん・炎症の制御機構解析とその応用2014

    • Author(s)
      谷口維紹
    • Organizer
      第79回 日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
    • Place of Presentation
      北海道
    • Year and Date
      2014-06-19 – 2014-06-20
    • Invited
  • [Remarks] 炎症・免疫制御学社会連携研究部門

    • URL

      http://www.iis.u-tokyo.ac.jp/~mol-immu/index.html

URL: 

Published: 2016-06-01  

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