炎症の増幅回路の交感神経による活性化機構の解析と病態形成への関与

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 14F04789
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): STOFKOVA Andrea 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2014-04-25 – 2017-03-31
• Keywords: 神経刺激 / 自己免疫疾患 / 炎症回路 / 慢性炎症

Outline of Annual Research Achievements

慢性炎症はさまざまな病気に関与することが最近明らかになっている。我々は、血管内皮細胞などの非免疫細胞に存在するケモカイン過剰産生機構「炎症回路」を発見し、そしてこの炎症回路が局所の神経活性化によって過剰に活性化されることを証明した。本研究課題では、研究が進んでいる多発性硬化症モデル(EAE)に加え、ベーチェット病モデル（EAU）を新たに利用してさらに研究を押し進め、自己免疫疾患発症時における神経刺激の役割に関して解析する。この目的のために、EAUをマウスを使って確立し、病状が発症する時点を同定した。さらに、病変部位局所の交感神経が活性化していることを見出した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

多発性硬化症モデル(EAE)に加え、ベーチェット病モデル（EAU）を確立した。病状が発症する時点を同定し、自己反応生CD4+T細胞が浸潤する部位を特定する準備が整った。病変部位局所の交感神経が活性化していることを見出した。今後、この局所交感神経の活性化が、病態に与える影響を検討する。このように、研究課題は概ね順調に進展している。

Strategy for Future Research Activity

我々は、神経系からの神経反射シグナルが慢性炎症の病態に影響を与えることを発見し、それがどのようなメカニズムによって調節されているか研究を続けている。多発性硬化症モデル(EAE)およびベーチェット病モデル（EAU）の病変部位局所の交感神経が活性化していることを見出したので、今後この局所交感神経の活性化が病態に与える影響を、薬剤等を用いた交感神経系の阻害実験などを利用して検討する。さらに、EAUモデルにおける自己免疫性CD4+T細胞の侵入部位を明らかにし、そしてどのような神経細胞種がこれらの調節に関与するか突き止める。

Research Products

• [Journal Article] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • Author(s): Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • Journal Title: Clin Exp Neuroimmunol. Volume: 6(2) Pages: 120-128
  • DOI: 10.1111/cen3.12198
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Temporal expression of growth factors triggered by epiregulin regulates inflammation development. (2015)
  • Author(s): Harada, M., Kamimura, D., Arima, Y., Kohsaka, H., Nakatsuji, Y., Nishida, M., Atsumi, T., Meng, J., Bando, H., Singh, R., Sabharwal, L., Jiang, J. J., Kumai, N., Miyasaka, N., Sakoda, S., Yamauchi-Takihara, K., Ogura, H., Hirano, T. & Murakami, M.
  • Journal Title: J Immunol Volume: 194 Pages: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • Author(s): Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • Journal Title: Arthritis Rheumatol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1002/art.39155.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The reverse-direction method links mass experimental data to human diseases. (2014)
  • Author(s): Ogura, H., Atsumi, T., Bando, H., Sabharwal, L., Yamada, M., Jiang, J. J., Nakamura, A., Arima, Y., Kamimura, D. & Murakami, M
  • Journal Title: Archivum immunologiae et therapiae experimentalis Volume: 62 Pages: 41-45
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0255-9
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • Author(s): Sabharwal, L., Kamimura, D., Meng, J., Bando, H., Ogura, H., Nakayama, C., Jiang, J. J., Kumai, N., Suzuki, H., Atsumi, T., Arima, Y. & Murakami, M.
  • Journal Title: Journal of biochemistry Volume: 156 Pages: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • Author(s): Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • Journal Title: Proc Natl Acad Sci USA Volume: 111 Pages: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Inflammation amplifier, a new paradigm in cancer biology. (2014)
  • Author(s): Atsumi, T., R. Singh, L. Sabharwal, H. Bando, J. Meng, Y. Arima, M. Yamada, M. Harada, J-J Jiang, D. Kamimura, H. Ogura, T. Hirano, and M. Murakami.
  • Journal Title: Cancer Research Volume: 74 Pages: 8-14
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2322.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Early pathological alterations of lower lumber cords detected by ultra-high field MRI in a mouse multiple sclerosis model. (2014)
  • Author(s): Mori, Y, M. Murakami, Y. Arima, D. Zhu, Y. Terayama, Y. Komai, Y. Nakatsuji, D. Kamimura, and Y. Yoshioka
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 26 Pages: 93-101
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt044
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第39回日本リンパ学会総会
  • Place of Presentation: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • Year and Date: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • Invited
• [Presentation] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • Invited
• [Presentation] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • Place of Presentation: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • Year and Date: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • Invited
• [Presentation] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • Invited
• [Presentation] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • Author(s): 村上正晃
  • Organizer: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • Year and Date: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • Invited
• [Remarks] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/index.html