2016 Fiscal Year Annual Research Report
新しいＲｈｏ－ｋｉｎａｓｅ阻害薬による肺高血圧治療効果の検討
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14F04902
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
下川 宏明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (00235681)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
AL-MAMUN MD. ELIAS 東北大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
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| Project Period (FY) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Al-mamun先生と共同して実施している研究は、新規Rho-kinase選択的阻害剤の作用機序、特に、我々が世界に先駆けて発見・同定した内皮機能における役割や血管平滑筋での作用機序の解明である。特にAl-mamun先生は、薬理学的な詳細な検討技術に優れており、薬剤間の作用機序の差異を検討することと、細胞増殖のシグナル機構として重要なERK1/2に関して、遺伝子改変マウスを用いた肺高血圧症の解明を進めている。さらに、血管内皮特異的遺伝子欠損マウスを作製する準備も進めており、新たな知見が得られることが期待される。 Al-mamun先生との共同研究の意義としては、これらの一連の研究により、心血管系の恒常性の破綻におけるRho-kinaseの重要性が明らかになるとともに、糖尿病をはじめとした代謝性疾患における内皮機能不全の分子機構の解明や新たな治療法の開発に結びつくことが期待される。これまで肺高血圧の病態には血管平滑筋増殖にばかり注目が集まっていたが、我々や他の研究グループにより、血管内皮機能の重要性が普遍的に認められることが明らかになってきた。Al-mamun先生との共同研究で、そうしたこれまで全く知られていなかったRho-kinaseによる内皮機能の調節機構が明らかになりつつある。具体的には、以下の検討を行ってきた。(A) 遺伝子改変マウス（ROCK1, ROCK2欠損マウス）を用いた動物モデルを用いた、各アイソタイプの役割に関する詳細なメカニズムの解明。 (B) ヒト肺動脈構築細胞におけるRho-kinase発現とそのシグナル伝達機構（１）ヒト肺動脈血管平滑筋細胞を用いた酸化ストレス増幅系の解明（細胞実験）（２）ヒト肺動脈血管内皮細胞への炎症シグナル伝達機構の解明（細胞実験）
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在実施している研究は、上記にて述べた通り、新規Rho-kinase選択的阻害剤の作用機序を特に内皮機能における役割や血管平滑筋での作用機序に着目して解明を進めてきた。実際、薬理学的な詳細な検討技術を駆使し、薬剤間の作用機序の差異を検討を進めてきた。細胞増殖のシグナル機構として重要なERK1/2に関して、遺伝子改変マウスを用いた肺高血圧症の解明を進めている。既に、様々な新たな知見を得ることに成功している。さらに、血管内皮特異的遺伝子欠損マウスを作製する準備も進めており、新たな知見が得られることが期待される。 これらの一連の研究により、心血管系の恒常性の破綻におけるRho-kinaseの重要性が明らかになるとともに、糖尿病をはじめとした代謝性疾患における内皮機能不全の分子機構の解明や新たな治療法の開発に結びつくことが期待される。そうしたこれまで全く知られていなかったRho-kinaseによる内皮機能の調節機構が明らかになりつつある。以下の検討を行ってきており、順調に進んでいる。(A) 遺伝子改変マウス（ROCK1, ROCK2欠損マウス）を用いた動物モデルを用いた、各アイソタイプの役割に関する詳細なメカニズムの解明。 (B) ヒト肺動脈構築細胞におけるRho-kinase発現とそのシグナル伝達機構（１）ヒト肺動脈血管平滑筋細胞を用いた酸化ストレス増幅系の解明（細胞実験）（２）ヒト肺動脈血管内皮細胞への炎症シグナル伝達機構の解明（細胞実験）
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、我々の学説を検証・発展させる目的で、以下の検討を行う。肺高血圧患者肺組織と健常者肺組織の病理学的比較（１）ROCK1, ROCK2の肺高血圧患者肺組織での病理学的意義の解明(分子生物学的手法、免疫学的手法)。（２）ヒト肺組織を用いた組織培養Rho-kinase活性測定試験では、患者肺からの様々な炎症性サイトカイン分泌を制御していることが確認された。 (3) 新規Rho-kinase選択的阻害剤の作用機序、特に、内皮機能における役割や血管平滑筋での作用機序の解明をモノクロタリン誘導性肺高血圧ラットモデルで検討する。(4) 患者由来血清サイクロフィリンA濃度の網羅的測定(Rho-kinase活性化で細胞外に分泌されるサイクロフィリンAに着目し、そのバイオマーカーとしての意義を確認する。）
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[Journal Article] Activated TAFI promotes the development of chronic thromboembolic pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target-2017
Author(s)
Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Numano K, Md. Elias-Al-Mamun, Mohammad Abdul Hai Siddique, Sunamura S, Nogi M, Suzuki K, Miyata S, Morser J, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 120
Pages: (in press)
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Protective roles of endothelial AMP-activated protein kinase against hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice.2016
Author(s)
Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Miyata S, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Circ Res.
Volume: 119
Pages: 197-209
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.2016
Author(s)
Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 36
Pages: 1293-1301
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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