2014 Fiscal Year Annual Research Report
バイオインスパイアード反応を利用する生物活性アルカロイドの全合成研究
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14J01780
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
只野 慎治 熊本大学, 自然科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | バイオインスパイアード反応 / 水中反応 / アルカロイド / ワンポット反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
主に細菌から見い出されたトリプトファン由来の二量体型ジケトピペラジンアルカロイドの網羅的合成を行った。昨年度は標的天然物が有するジケトピペラジン環の形成反応の確立を行った。続いて、合成中間体の単離、精製作業を削減可能な環境負荷の低いワンポット反応と天然物合成の融合を目指した。具体的には独自に見いだしたトリプトファン誘導体の二量化反応により得られる二量化体を鍵中間体に設定し、これを基に多数の天然物を一挙に合成する手法である。反応条件の検討の結果、鍵二量化中間体と天然物に対応するアミノ酸との脱水縮合反応、脱保護反応は定量的に反応が進行した。また、異性化反応が懸念されたジケトピペラジン環形成反応は徹底的な添加剤の検討の結果、高収率にて反応が進行し、天然物の全行程３段階の合成を達成した。さらに、これらの鍵二量化中間体から天然物への誘導化反応をワンポット反応へと展開した。最終的に二量体型ジケトピペラジンアルカロイド天然物およびその誘導体を容易に入手可能な市販品から安価かつ簡便な操作により１１種類合成する事に成功し、いずれも総収率は２０％以上で使用した反応容器は二つのみと効率的かつ網羅的な合成手法を確立した。また、得られた天然物およびその誘導体１１種類に対して生物活性試験を行ったところ、これまでに見いだされていない新規生物活性を発見するに至った。このように、昨年度我々が開発した合成手法は研究テーマの計画に含まれるメリナシジンⅣおよびトリプロスタチンBの基本骨格構築法の根幹をなすものであり、本研究テーマを成功させる上で大きな知見となった。現在、得られた結果をまとめて論文投稿の準備を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究課題に沿った合成研究を展開しており、昨年度はトリプトファン由来の二量体型ジケトピペラジンアルカロイドの合成を達成した。さらに、より効率的な反応とするために縮合するアミノ酸の基質一般性の検討を行い、同時に廃棄物の量や処理コストを低減可能なワンポット反応を積極的に取り入れた。その結果、自在に任意のアミノ酸を導入する事に成功し、容易に入手可能な市販品から安価で環境調和性の高い効率的な二量体型ジケトピペラジンアルカロイドの合成手法を確立した。また、この方法論を用いて同様な基本骨格を有する天然物の効率的な合成研究へと展開した。その結果、現在までに11種類の類似天然物とその誘導体の合成に成功し、本手法の有用性を実証した。加えて、得られた合成天然物に対して共同研究により生物活性試験を行い、これまで報告例のない新規生物活性を見いだした。このように、天然物の合成のみならず、迅速的な誘導体合成による医薬品探索、しいては自然環境と現代社会の持続可能な有機合成手法の開発という点において極めて有意義な結果であると考えている。現在、得られた結果を公表すべく論文投稿の準備を行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の研究により、鍵二量化中間体から天然物の合成を行い効率的な供給手法を見いだした。本年度はこの手法を用いて、新規生物活性が見られた化合物の更なる誘導体合成を行い構造活性相関研究へと展開する。また、研究計画に含まれるメリナシジンⅣおよびトリプロスタチンBの合成では、本手法を基本骨格の構築反応に適応し、安価で迅速的な合成研究へと発展させる。
さらに、鍵工程となるバイオインスパイアード酸化反応を深化させ、特異的な縮環構造を有するアゾナジンや多量体型ピロリジノインドリンアルカロイド類の合成を試みる。すでに、これら天然物の合成に着手しており、興味深い知見を見いだしている。例えば、アゾナジンの合成において、満足の行く収率ではないもののモデル基質を用いた分子内酸化反応の開発を既に達成しており、今年度中に全合成が達成できるものと考えている。これらの検討で得られた中間体や天然物は先と同様に、共同研究により生物活性試験を行い構造活性相関研究へと展開する。
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Research Products
(1 results)
