2015 Fiscal Year Annual Research Report
アシルセラミド合成経路とシェーグレン・ラルソン症候群病態メカニズムの解析
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14J02202
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
北村 拓也 北海道大学, 生命科学院, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | アルデヒド脱水素酵素 / スフィンゴ脂質 / ノックアウトマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
魚鱗癬原因遺伝子には機能未知なものが多い。
ALDH3A2は魚鱗癬，精神障害を呈するシェーグレン・ラルソン症候群の原因遺伝子であり，脂肪族アルデヒド脱水素酵素をコードしている。しかし，本疾患発症に至るメカニズムは不明であり，治療法も確立されていない。そこで，本研究では発症に至るメカニズムを解明し，治療法への足がかりとなることを目指している。
昨年度の報告ではAldh3a2 KOマウスがヒトで見られるシェーグレン・ラルソン症候群様の病態を示さなかったことに対し，機能的に重複がみられたAldh3b2の寄与が示唆された。今年度はシェーグレン・ラルソン症候群モデルマウスとしてAldh3a2/b2 の二重KOマウスの作製を目指し，現在Aldh3b2 KOマウスの系統を作製した。今後は両KOマウス系統を掛け合わせた二重KOマウスを用いて解析を行う予定である。また，Aldh3a2 KOマウスケラチノサイトで酸化ストレスシグナルの亢進を確認したが，一方でセラミド代謝は野生型と比べて変化がみられなかった。
ALDH3A2のフィト型セラミドの分解への関与については，フィト型セラミドの分解で生じる2-ヒドロキシパルミチン酸をペンタデカン酸へと代謝する過程に関与していることをAldh3a2 KO細胞を用いて明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り行ったAldh3a2 KOケラチノサイトを用いた解析では，野生型と比較してアシルセラミドの代謝，関連遺伝子の発現に大きな変化はなかった。これは重複したはたらきがあるAldh3b2の影響と考えられる。このようなAldh3b2の影響を排除するため，今年度はAldh3b2 KOマウスを作製した。来年度はAldh3a2/b2二重KOマウスを作製して解析を行う予定である。一方でAldh3a2 KOケラチノサイトは酸化ストレスシグナル関連遺伝子の発現が亢進していることなど，病的ではないものの弱い表現型が存在することを明らかにした。Aldh3a2 KOマウスの皮膚に関する解析結果は学術誌で発表している。
また，フィト型セラミドの分解過程においてもALDH3A2が関与していることを明らかにしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はAldh3a2/b2二重KOマウスの皮膚において，皮膚バリア機能や，アシルセラミド量，表皮分化マーカーなどの遺伝子発現量などを測定し，シェーグレン・ラルソン症候群モデルマウスとなりえるか評価する。フィトセラミドの分解経路においては2-ヒドロキシパルミチン酸からペンタデカン酸への代謝に関わる酵素が未同定なので，酵母フィトセラミド分解不全株を利用してその探索を試みる。
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Research Products
(3 results)
