2016 Fiscal Year Annual Research Report
アシルセラミド合成経路とシェーグレン・ラルソン症候群病態メカニズムの解析
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14J02202
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
北村 拓也 北海道大学, 生命科学院, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | スフィンゴ資質 / アルデヒド脱水素酵素 / アルファ酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は，既に樹立されていたAldh3a2欠損マウスと，前年度に作製したAldh3b2欠損マウスを掛け合わせて，Aldh3a2/b2二重欠損マウスを作製し，シェーグレン・ラルソン症候群（SLS）モデルマウスの確立を目指した。しかし，現在までに二重欠損マウスは得られておらず，解析できていない。今後，Aldha2/b2二重欠損マウスとともにAldh3b2欠損マウスの表現型についても解析を進める。
前年度にAldh3a2 欠損マウスのケラチノサイトでは酸化ストレスシグナルが亢進しており，酸化ストレスシグナルがSLSの皮膚病態に関与する可能性について報告した。本年度は酸化ストレスシグナルの亢進の原因について検討を行った。ケラチノサイトは，回収や培養が煩雑なため，汎用性培養細胞であるCHO-K1細胞のAldh3a2欠損体を用いて解析を試みた。その結果，Aldh3a2欠損細胞は野生型に比べて長鎖塩基に対する高感受性を示した。この結果は長鎖塩基に由来するアルデヒドをAldh3a2欠損細胞は処理できないためと考えられる。また，毒性を示さない程度の低濃度の長鎖塩基の添加によって，Aldh3a2欠損体は酸化ストレス関連遺伝子の発現が上昇し，Aldh3a2欠損マウスケラチノサイトと同様の表現型を示した。この結果は，長鎖塩基由来のアルデヒドの蓄積が酸化ストレスシグナルを亢進させることを示している。
また，前年度にフィトスフィンゴシン分解経路へのALDH3A2の関与を報告したが，今年度はこの経路において中間体として生じる2-ヒドロキシアシルCoAの開裂反応を触媒する新規リアーゼとしてHACL2を同定した。HACL2及び既知の2-ヒドロキシアシルCoAリアーゼHACL1の二重欠損細胞ではPHS分解経路が遮断されることを明らかにした。これによりフィトスフィンゴシン分解経路の全容を解明できた。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(7 results)
