2016 Fiscal Year Annual Research Report
ゴーシェ病原因糖脂質を認識するレクチン受容体の発見とその病態への関与の解明
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14J04440
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
永田 雅大 九州大学, 医学系学府, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | C型レクチン受容体 / glycolipids / ceramides / inflammation / Gaucher病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体は、病原体のみならず、損傷を受けた自己細胞を免疫受容体で認識し、適切な免疫応答を誘導することでこれらに対処し、恒常性を維持している。死細胞を認識する受容体として、ミエロイド細胞活性化に寄与するMincle（Macrophage-inducible C-type lectin）と呼ばれるC型レクチン受容体が知られている。近年、Mincleは病原体に特有な糖脂質を認識することが明らかになったが、死細胞由来の糖脂質リガンドは不明であった。
死細胞培養上清中より脂質成分を抽出し、分画を作成して活性を調べた結果、Mincle結合能を示すピークを得た。この分画を精製し、質量分析、および核磁気共鳴法により構造解析を行ったところ、β-glucosylceramide（β-GlcCer）が同定された。実際、β-GlcCerはマウス樹状細胞を活性化し、その効果はMincle欠損マウスで失われた。β-GlcCerは、セラミド代謝産物として知られるスフィンゴ糖脂質であり、通常、小胞体やゴルジ体に局在する。β-GlcCerの分解酵素であるGBA1（β-glucosylceramidase）の機能欠失型変異は、β-GlcCer蓄積を引き起こし、神経障害や肝脾腫を特徴とする、全身性の炎症を伴うゴーシェ病の原因となるが、β-GlcCerと炎症の因果関係は不明であった。GBA1欠損マウスでは、細胞死に伴う炎症や獲得免疫応答が増強したが、その効果はGBA1×Mincle二重欠損マウスで失われることが明らかとなった。
以上より、通常は細胞内代謝物として働くβ-GlcCerは、細胞の損傷に伴って放出され、Mincleを介して免疫活性化能を発揮する、内因性アジュバントとして機能することが強く示唆された。
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| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Intracellular metabolite β-glucosylceramide is an endogenous Mincle ligand possessing immunostimulatory activity2017
Author(s)
Masahiro Nagata, Yoshihiro Izumi, Eri Ishikawa, Ryoko Kiyotake, Rieko Doi, Satoru Iwai, Zakaria Omahdi, Toshiyuki Yamaji, Tomofumi Miyamoto, Takeshi Bamba, Sho Yamasaki
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
Volume: 114
Pages: E3285-E3294
DOI
Peer Reviewed
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