2015 Fiscal Year Annual Research Report
ＤＮＡ損傷応答を介した色素幹細胞の自己複製制御の仕組み
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14J05015
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
森永 浩伸 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 特別研究員(SPD)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | 色素幹細胞 / 毛包幹細胞 / DNA損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
組織は様々なストレスに対し多様な機構でその恒常性を維持しているが、加齢に伴いその機能や再生能力は低下し、いずれは個体の死へとつながる。多くの組織・臓器は組織幹細胞システムを構築してその恒常性を保つことが明らかにされており，加齢に伴う組織・臓器の機能低下は組織幹細胞システムに起因する可能性が考えられるが、そのメカニズムについてはわかっていない部分も多い。加齢に伴う特徴的な組織幹細胞の変化として、ヒトの頭髪に見られる白毛化の原因となるような幹細胞の枯渇が生じる一方で、色素細胞の癌であるメラノーマが発生しやすくなるなど，加齢と共に幹細胞の異常増殖が見られる事実がある．これら加齢に伴う幹細胞の「枯渇」と「異常増殖」は、組織や臓器の違いに加えて遺伝的要因や環境要因にも大きく左右されることがわかっており、総合的な理解が幹細胞システムのメカニズム及び個体の加齢変化を知る上で重要となってくる。本研究では、主に色素幹細胞の枯渇と異常増殖に注目し、幹細胞の加齢変化及び加齢性疾患の発症機構の解明を目指している。マウスにおいてはX線照射や過酸化水素水処理によって色素幹細胞の枯渇とそれに伴う白髪化が起きる一方で、DMBAなどの薬剤処理によって色素幹細胞や表皮ケラチノサイトの異常増殖とがん化が引き起こされる。本研究により、色素幹細胞の枯渇は色素幹細胞内に生じたDNA損傷が原因であることがわかり、一方で色素幹細胞が異常増殖する際にはニッチ由来のサイトカインが決定因子となりうることが明らかとなった。幹細胞異常に関わるこれらの知見は、様々な臓器・組織での加齢形質を制御しているメカニズム解明への一助となるもの考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
２年度までに予定していた、色素幹細胞およびそのニッチである毛包幹細胞特異的に修復遺伝子ATRを欠損させるマウスの作成が完了し、その解析を行った。結果として、色素幹細胞が枯渇する際には色素幹細胞自身のDNA損傷がニッチ細胞の損傷よりも優位に働くことが分かった。今後は下流の因子についても明らかにしていく予定である。また、色素幹細胞が異常増殖する際には、そのニッチ細胞である毛包幹細胞由来因子が決定因子として重要であることがわかった。色素幹細胞の運命を決定する際にはSCFと呼ばれるサイトカインが特に重要であり、そのニッチ特異的な強発現株では色素幹細胞はX線照射に対して抵抗性を示し、逆にニッチ特異的に片アレルのみノックアウトしたマウスでは色素幹細胞が枯渇しやすくなることもわかった。ニッチ特異的に両アレルのSCFをノックアウトしたマウスでは、外部からのDNA損傷などがなくても成長と共に白髪化することがわかり、異常増殖する際に重要なニッチ由来のSCFは恒常性維持においても必須の分子であることがわかった。さらに、メラノーマ前がん病変の発生においてもニッチ由来因子の重要性が明らかとなり、幹細胞が異常増殖する際にはニッチ細胞が優勢に幹細胞の運命を決定していることが明らかとなった。また、色素幹細胞の加齢変化を知る上では周囲の細胞集団の加齢変化の理解が重要であり、毛包周囲の血管や神経の加齢変化についても重要なデータを得ている。今後は皮膚全体の加齢変化と幹細胞の加齢変化の相互の影響について明らかにしていく。
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| Strategy for Future Research Activity |
色素幹細胞が枯渇または異常増殖する際に決定因子となる細胞がわかり、その内的因子についても徐々に明らかになってきている。例えばニッチ由来のSCFが過剰に分泌された場合は、下流のmitfのリン酸化が促進され、N-rasなどのシグナルが活性化することがわかっている。しかし色素幹細胞が異常増殖する際の幹細胞内のシグナルについてはまだ不透明な部分が多く、サイトカインシグナルから異常増殖までをつなぐシグナルについてmitfなどを起点に様々な手法で解明していく。また枯渇する際にはDNA損傷が重要であることがATR欠損体の解析などからもわかっているが、X線照射によって生じるDNA損傷が修復されるタイミングと色素幹細胞が分化を引き起こし枯渇するタイミングではずれがあることもわかっている。これらをつなぐ因子として酸化ストレスについて検討しており、今後の解析によってより厳密なメカニズムを明らかにできたらと考えている。また、これらマウスで明らかとなったメカニズムがヒトでも同様の結果が得られるかも随時調べていく。すでにメラノーマサンプルなどいくつかのヒトサンプルを入手できており、詳細な解析によって特に色素幹細胞の異常増殖が生じる際のメカニズムを調べていく。
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Research Products
(1 results)
