2014 Fiscal Year Annual Research Report
認知症の先制医療に資するアミロイド識別型分子イメージングプローブの開発
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14J05961
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
吉村 優志 京都大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / レビー小体型認知症 / タウ / ２型糖尿病 / アミリン / イメージング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病(AD)脳内においてβアミロイドタンパク質(Aβ)および過剰リン酸化タウタンパク質(Tau)が、レビー小体型認知症(DLB)脳内においてαシヌクレインタンパク質(α-syn)が沈着することが報告されている。これらのイメージングはADおよびDLBの早期診断に貢献しうると考えられることから、それぞれのタンパク質に特異的なプローブの開発を計画した。
これまでにAβイメージングプローブとして開発に成功したキノキサリン誘導体(QNX)、および類似した骨格を有する、 ナフタレン誘導体(NP)、キノリン誘導体(QN)はアミロイドに共通のβシート構造を認識すると考えられる。そこで、QNX、NP、QNを合成し、それぞれのタンパク質の分子認識様式の差を検討した。本年度は、まずTauに関して検討を行った。
QNX、NP、QNをそれぞれ合成し、Tauへの結合性が報告されているI-125標識PDB-3を競合リガンドとした結合阻害実験を行い、Tauへの親和性を評価した。その結果、化合物の骨格による親和性の差が認められ、中でもQNが最も高い親和性を示した。このことからQNがTau選択的プローブとして有用な母核となりうることが示された。
一方、2型糖尿病(T2DM)膵臓内においてもアミリンを主成分とした膵島アミロイドの沈着が生じることが知られており、アミリンのイメージングがT2DMの早期診断に貢献すると期待できる。そこで現在の研究がアミリンイメージングにも応用可能か検討した。Aβイメージングプローブとして報告されているI-125標識IPBFがT2DM患者膵臓切片中の膵島アミロイドへの結合性を示したこと、および、I-125標識IPBFを競合リガンドとした結合阻害実験においてQNXがアミリンへの高い親和性を示したことから、現在の研究がアミリンイメージングプローブの開発にも応用可能であると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度の研究により、構造の類似するキノキサリン誘導体、キノリン誘導体、ナフタレン誘導体においてもタウ凝集体(Tau)への結合親和性に差が認められ、中でもキノリン誘導体が最も高い結合性を示したことから、Tau選択的イメージングプローブの母核としてキノリン誘導体が有用である可能性を見出した。また、それぞれの誘導体のTauへの結合親和性の結果は、今後、計算化学を用いた分子設計を行うための理論的なタウタンパク質凝集体モデルを作成する際に非常に有益な情報であると考えられる。さらに、Tauおよびαシヌクレイン以外にも、新たにイメージングの重要な標的と考えられるアミリンにも着目し、本研究においてアミリンイメージングプローブの創成も可能であることを見出すことに成功した。以上の点から、本研究はおおむね順調に進展していると考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度合成したキノキサリン誘導体、キノリン誘導体、ナフタレン誘導体に関して、タウ凝集体(Tau)と同様に、βアミロイド凝集体(Aβ)、αシヌクレイン凝集体(α-syn)およびアミリン凝集体(amylin)それぞれに対する結合親和性評価を行う。また、本年度はそれぞれの誘導体の1種類ずつの評価にとどまったため、今後は新たな評価化合物を合成し、それぞれの凝集体に対する親和性を評価する予定である。さらに、これらの結果をもとに計算化学を用いた分子設計を行うための理論的なタンパク質凝集体モデルを作成し、バーチャルスクリーニングを実施することで論理的分子設計により、より有望なイメージンングプローブの創成を目指す。
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