2015 Fiscal Year Annual Research Report
遺伝・環境要因相互作用モデルを用いた精神的ストレスの脳神経基盤の解明と創薬研究
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14J06155
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田中 辰典 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| Keywords | 個体間相互作用 / 薬物依存 / 精神疾患 / ストレス / 動物モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
覚せい剤などの薬物依存患者では、薬物再摂取のみならず、心理的なストレスにより精神病様症状が再燃されること(フラッシュバック)が問題となっている。前年度において申請者は、エンカウンター試験法を用いてメタンフェタミン(METH)誘発行動感作マウスの精神的ストレス応答性の解析を行ってきた。その中でMETH誘発行動感作マウスがエンカウンター試験法により多動を示すこと、本多動の発現に関与する脳領域を明らかとした。そこで本年度は、薬物依存におけるフラッシュバック現象のより詳細なメカニズムの解明と創薬基盤の構築を目指し、検討を行った。
In vivo 脳微小透析法により前頭前野におけるエンカウンター刺激時の細胞外モノアミン遊離量を測定したところ、行動感作マウスではセロトニン(5-HT)、ドパミン遊離量の有意な増加が認められた。さらに本多動における5-HT神経系の関与について、5-HT受容体リガンドを用いて検討を行った。前年度において5-HT1A受容体作動薬及び5-HT2受容体拮抗薬がエンカウンター誘発多動を抑制することを見出している。一方で、5-HT1A、5-HT3、5-HT4受容体拮抗薬はこの多動に影響を与えないことを明らかとした。そこで、5-HT1A受容体作動薬及び5-HT2受容体拮抗薬がエンカウンター刺激時の前頭前野細胞外モノアミン遊離量に与える影響について検討を行った。その結果、METH誘発行動感作マウスで認められたDA、5-HT遊離増加に対し、両薬物はDA遊離増加には影響を与えず、5-HT遊離増加を選択的に抑制した。さらに、5-HT神経毒をMETH誘発行動感作マウスの前頭前野に局所投与したところ、エンカウンター刺激による多動が抑制された。これらのことから、METH誘発行動感作マウスにおけるエンカウンター誘発多動の発現に、前頭前野の5-HT神経系が関与している可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度から引き続き、覚醒剤慢性中毒症状の精神的ストレスによる再燃現象のメカニズムに関する解析に取り組んできた。その中で、METH行動感作マウスではエンカウンター刺激時に前頭前野ドパミン、セロトニン神経系が活性化していることを見出した。このことから薬物依存のフラッシュバックのトリガーとなる神経シグナルを明らかとした。
さらに、前年度から引き続き、エンカウンター誘発多動の発現におけるセロトニン神経系の関与について薬理学的評価を行い、前頭前野セロトニン遊離増加の抑制がフラッシュバック現象の発現を抑制する可能性を示した。
これらの知見は薬物依存の精神的ストレスによるフラッシュバック現象の発現メカニズムや創薬基盤の構築に迫りうるものであると考えられ、本研究はおおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
薬物依存におけるフラッシュバックの病態メカニズムについて解析する。具体的には薬物依存マウスで認められた精神的ストレス負荷時の5-HT神経の活性化機構について、免疫組織学的解析や脳内神経化学的解析を通じて検討していく。また、ニコチンやアルコールなど他の依存性薬物を用い、行動学的、脳内神経化学的解析を行う。
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