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2015 Fiscal Year Annual Research Report

DJ-1機能解明を目指した小分子リガンドの開発とその応用

Research Project

Project/Area Number 14J08172
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

田代 晋也  東京大学, 工学系研究科, 特別研究員(PD)

Project Period (FY) 2014-04-25 – 2016-03-31
KeywordsDJ-1 / 阻害剤 / パーキンソン病
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的はパーキンソン病関連蛋白質DJ-1に対する阻害剤の同定である。目標としてはDJ-1の最重要残基Cys106残基に対して、解離平衡定数100 nM程度で結合し、細胞内でDJ-1活性を阻害する化合物を特定することである。
これまでの研究で、DJ-1に対して解離平衡定数100 nMで結合し、試験管内でDJ-1に結合する化合物が得られていた。平成27年度はこれら化合物の細胞内でのDJ-1に対する阻害活性の検証を行った。
DJ-1については様々な機能が提案されているが、本研究では、DJ-1のグリオキシラーゼ活性について検証を行った。グリオキシラーゼ活性とは、細胞内の糖代謝に伴う副産物であるグリオキサールの変換活性である。グリオキサールが加齢に伴って生体内で増加する毒物であり、老年病であるパーキンソン病との関連が示されていること、DJ-1のグリオキシラーゼ活性がCys106残基に依存することなどから、本機能がパーキンソン病関連因子としてのDJ-1の機能検証に最適であると考え、本機能について検証を行った。
グリオキシラーゼ活性の基質であるグリオキサールは細胞内の種々の蛋白質のリジン残基を非特異に修飾し、カルボキシメチルリジン(CML)に変換することが知られている。細胞内のCML量をウエスタンブロッティングによって定量することで、細胞内のグリオキサール量を定量した。結果、グリオキサールと共にDMSOを加えた場合に比べ、グリオキサールと共に化合物を加えた場合、細胞内のCML量が大幅に増加した。この増加量は化合物のDJ-1への親和性に依存していた。この結果は同定された化合物がDJ-1を細胞内で阻害することを示している。よって、本研究の目標であるDJ-1阻害剤の同定は達成されたといえる。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (3 results)

All 2015

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results)

  • [Journal Article] Differential Effects of IFN-β on the Survival and Growth of Human Vascular Smooth Muscle and Endothelial Cells.2015

    • Author(s)
      Sano E, Tashiro S, Tsumoto K, Ueda T.
    • Journal Title

      Biores Open Access.

      Volume: 4(1) Pages: 1-15

    • DOI

      10.1089/biores.2014.0052.

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structural basis for binding of human IgG1 to its high-affinity human receptor FcγRI.2015

    • Author(s)
      Kiyoshi M, Caaveiro JM, Kawai T, Tashiro S, Ide T, Asaoka Y, Hatayama K, Tsumoto K
    • Journal Title

      Nat Commun.

      Volume: 6 Pages: 6866

    • DOI

      10.1038/ncomms7866.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Structural basis for inhibition of the Tob-CNOT7 interaction by a fragment screening approach.2015

    • Author(s)
      Bai Y, Tashiro S, Nagatoishi S, Suzuki T, Yan D, Liu R, Tsumoto K, Bartlam M, Yamamoto T.
    • Journal Title

      Protein Cell.

      Volume: 6(12) Pages: 924-928

    • DOI

      10.1007/s13238-015-0225-6

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant

URL: 

Published: 2016-12-27  

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